Uno studio delle vie ossidative nella fatica della SM

1 Contesto 1.1 Sclerosi multipla La sclerosi multipla è la causa più comune di disabilità non traumatica nei giovani adulti negli Stati Uniti. È una malattia infiammatoria, demielinizzante e neurodegenerativa del sistema nervoso centrale. I pazienti con SM sperimentano spesso vari tipi di sintomi invalidanti come affaticamento cronico o dolore. La maggior parte dei pazienti con un decorso iniziale recidivante-remittente sviluppa ad un certo punto un insidioso peggioramento della disabilità, cioè una SM progressiva secondaria. Al contrario, circa il 15% dei pazienti con sclerosi multipla presenta un decorso insidiosamente progressivo dall'esordio. Si ritiene che la sclerosi multipla progressiva primaria e secondaria abbia una fisiopatologia simile. Pertanto, le strategie per la gestione dei sintomi dei pazienti con recidiva potrebbero non essere necessariamente applicabili a quelli con malattia progressiva; tuttavia, la maggior parte degli studi sul trattamento sintomatico sono stati condotti in popolazioni di pazienti recidivanti-remittente o miste, trascurando un'ampia frazione di pazienti con forme progressive della malattia. Il ricercatore ha in programma di affrontare un importante problema clinico e fisiopatologico in questo studio proposto.

1.2 La fatica nella sclerosi multipla La fatica come definita da una mancanza soggettiva di energia fisica o mentale percepita dall'individuo con le normali attività è il sintomo più comune e disabilitante della sclerosi multipla. La gravità della fatica non è correlata alla depressione o alla disabilità neurologica. Può avere un impatto sostanziale sulle attività fisiche e cognitive e, quindi, influire negativamente sulla qualità della vita di molti pazienti. Non ci sono farmaci specificamente approvati per l'affaticamento nella sclerosi multipla. Molti disordini infiammatori cronici sono associati all'affaticamento e si ipotizza che l'infiammazione periferica sia un importante contributo alla patogenesi dell'affaticamento. Uno studio spettroscopico ha riportato una diminuzione del rapporto N-acetilaspartato/creatina in diverse regioni del cervello, indicando quindi la perdita assonale come possibile fattore contribuente. In uno studio trasversale sulla SM recidivante-remittente, i pazienti affaticati presentavano un'atrofia più grave dello striato, del talamo e dei giri frontali e parietali rispetto ai pazienti non affaticati.

Come diretta conseguenza della fisiopatologia sconosciuta, sono disponibili pochissimi interventi farmacologici per l'affaticamento nella sclerosi multipla. Anche il glutammato, un neurotrasmettitore critico implicato nell'eccitotossicità e nella neurodegenerazione, può svolgere un ruolo nella genesi della fatica. Due studi su un antagonista del recettore del glutammato (memantina) hanno riportato un peggioramento della fatica nei pazienti con sclerosi multipla. Inoltre, l'investigatore ha scoperto che rispetto al placebo, il riluzolo (un farmaco con una certa attività anti-glutammato) ha peggiorato l'affaticamento nei pazienti con sclerosi multipla molto precoce. Ciò è in netto contrasto con le prove patologiche che suggeriscono che un'eccessiva trasmissione di glutammato può essere un effettore finale nella degenerazione neuronale e assonale nei modelli animali di sclerosi multipla. Lo stress ossidativo dovuto allo squilibrio tra ossidanti e antiossidanti nel sistema nervoso centrale può anche essere un importante contributo alla neurodegenerazione. Non è noto se lo stress ossidativo abbia un ruolo nella patogenesi della fatica nella sclerosi multipla.

1.3 Scale di valutazione della fatica La maggior parte delle scale di fatica utilizzate negli studi sulla sclerosi multipla sono state sviluppate e convalidate principalmente per l'uso in altre condizioni mediche. Le due scale ampiamente utilizzate nella ricerca sulla sclerosi multipla sono la Fatigue Severity Scale e la Modified Fatigue Impact Scale.

1.3a. Scala di gravità della fatica: questa scala è stata originariamente progettata per identificare le caratteristiche comuni della fatica nei pazienti con sclerosi multipla e lupus. Valuta l'impatto della fatica su diversi esiti, con particolare attenzione alla fatica fisica. È composto da 9 domande con risposte fornite su una scala Likert a 7 punti. Il punteggio della scala è la media dei punteggi degli elementi e i punteggi più alti indicano una fatica più grave.

1.3b. Scala dell'impatto della fatica modificata: questa scala è stata proposta dal Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines come strumento di scelta per valutare la fatica nella sclerosi multipla. Deriva dalla scala dell'impatto della fatica a 40 voci. Ha 21 item e valuta più dimensioni della fatica rispetto alla Fatigue Severity Scale: fisica (9 item), cognitiva (10 item) e psicosociale (2 item). Il punteggio della scala è la somma dei 21 item e un punteggio più alto indica una fatica più grave. La scala ha mostrato una buona riproducibilità, facilità d'uso e una buona correlazione con i punteggi della scala di gravità della fatica. Un valore soglia di 38 distingue i pazienti affetti da sclerosi multipla affaticati da quelli non affaticati.

2. Razionale 2.1 Effetto dell'N-acetil cisteina nell'affaticamento della SM L'N-acetil cisteina è un precursore biodisponibile per via orale dell'aminoacido cisteina ed è usata per trattare l'epatotossicità indotta da paracetamolo. L'emivita del farmaco negli adulti è di circa 5,6 ore. Come tale è stato somministrato due o tre volte al giorno in vari studi che hanno documentato un effetto biologico. Protegge il fegato ripristinando le concentrazioni epatiche di cisteina e glutatione (GSH- un importante antiossidante intracellulare). Oltre alle proprietà antiossidanti, la N-acetil cisteina, aumentando la concentrazione intracellulare di cisteina e attivando l'antiportatore glutammato-cisteina, alla fine diminuisce la trasmissione glutamatergica. Ipoteticamente, diminuendo l'eccitotossicità, potrebbe proteggere i neuroni in diversi modelli di danno neuronale e neurodegenerazione. L'eccellente profilo di sicurezza e le potenziali proprietà neuroprotettive rendono la N-acetil cisteina un bersaglio interessante per esaminare le sue proprietà anti-affaticamento nei pazienti con sclerosi multipla progressiva. La N-acetil cisteina somministrata per via orale produce concentrazioni biologicamente rilevanti nel liquido cerebrospinale di N-acetil cisteina a dosi ben tollerate. Uno studio ha mostrato un effetto di una singola iniezione di N-acetil cisteina sui rapporti redox del glutatione nel sangue seguiti da cambiamenti nella concentrazione di glutatione nel cervello utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica 7T in 3 pazienti con malattia di Parkinson e 3 controlli.

Gli studi clinici sulla N-acetil cisteina orale per un'ampia varietà di condizioni cliniche hanno utilizzato una gamma di diverse dosi giornaliere (da 600 mg a 6000 mg al giorno). L'investigatore dello studio ha scelto la dose giornaliera di 3750 mg (1250 mg somministrati tre volte al giorno), in base alla sua buona tollerabilità, alla compliance al trattamento e agli effetti avversi minimi riportati in un recente studio clinico.

2.2 Motivo per l'utilizzo di un gruppo placebo

Non ci sono trattamenti approvati dalla FDA per l'affaticamento nella sclerosi multipla. Inoltre, non esistono standard di cura poiché vari studi hanno riportato risultati incoerenti sull'effetto dell'amantadina nell'affaticamento della sclerosi multipla. Ai sensi della Dichiarazione di Helsinki, quando esiste un trattamento standard di una malattia, il placebo non dovrebbe generalmente essere utilizzato negli studi clinici. Tuttavia, la Dichiarazione di Helsinki sostiene la posizione secondo cui il placebo può essere accettabile in un contesto in cui non esiste una terapia standard comprovata:

I benefici, i rischi, gli oneri e l'efficacia di un nuovo intervento devono essere testati rispetto a quelli del miglior intervento attualmente comprovato, tranne nelle seguenti circostanze:

• L'uso del placebo, o nessun trattamento, è accettabile negli studi in cui non esiste alcun intervento attualmente comprovato; o
• Laddove per ragioni metodologiche convincenti e scientificamente valide l'uso del placebo è necessario per determinare l'efficacia o la sicurezza di un intervento e i pazienti che ricevono il placebo o nessun trattamento non saranno soggetti ad alcun rischio di danno grave o irreversibile.

2.3 Lacuna nella gestione della fatica Gli studi di trattamento sintomatico per la fatica sono stati piccoli, sottodimensionati e con difetti metodologici. Pertanto, trarre conclusioni definitive e formulare raccomandazioni terapeutiche è stato difficile. Pertanto, l'affaticamento nella sclerosi multipla rimane molto difficile da gestire nonostante il suo impatto sostanziale sulla vita dei pazienti. Un problema durante lo studio della fatica nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente è stata la possibilità di un aumento della fatica durante le recidive della malattia e con terapie specifiche che modificano la malattia come l'interferone. Non è stato condotto alcuno studio sugli effetti della terapia farmacologica nell'affaticamento nei pazienti con malattia progressiva. Inoltre, le conoscenze del ricercatore dello studio sulla patofisiologia alla base della fatica nella sclerosi multipla sono scarse e gli studi futuri sull'intervento sulla fatica dovrebbero includere biomarcatori per chiarire ulteriormente i potenziali meccanismi degli effetti osservati.

Il ricercatore dello studio ipotizza che l'affaticamento nei pazienti con sclerosi multipla progressiva sia associato all'aumento del glutammato e alla diminuzione della concentrazione di glutatione sulla spettroscopia cerebrale al basale. Il ricercatore dello studio ipotizza anche che la fatica sia associata a cambiamenti di vari metaboliti della via ossidativa nel sangue periferico.

4. Disegno dello studio 4.1 Panoramica del disegno dello studio: si tratta di uno studio di 4 settimane randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, in doppio cieco, a centro singolo sull'effetto dell'N-acetil cisteina rispetto al placebo sull'affaticamento in pazienti con sclerosi multipla progressiva definita secondo i criteri di McDonald. I soggetti che entrano nella fase di trattamento dello studio verranno assegnati in modo casuale a N-acetil cisteina (1250 mg 3 volte al giorno o placebo (tre volte al giorno) per 4 settimane. Ci saranno 3 visite di studio di persona (screening, basale e visite telefoniche della settimana 4 e 2 (settimana 2 e settimana 6, ovvero 2 settimane dopo il completamento dell'ultima dose del farmaco in studio). Le visite si svolgeranno tutte al mattino per massimizzare la coerenza delle valutazioni e valutare i principali risultati entro 2 ore dalla dose mattutina del farmaco in studio. Questionari e campioni di ricerca saranno ottenuti prima dell'esame neurologico o della risonanza magnetica. I prelievi di sangue della ricerca saranno ottenuti subito dopo il completamento del questionario. La spettroscopia cerebrale sarà ottenuta meno di 2 ore dopo la dose mattutina del farmaco in studio per massimizzare il rilevamento dell'effetto biologico del farmaco in studio.

4.2 Sedi di immatricolazione Le iscrizioni inizieranno ad agosto 2016. Il periodo di iscrizione durerà 6 mesi. I pazienti saranno arruolati nello studio presso l'Università della California di San Francisco.

4.3 Visite di studio 4.3a Periodo di screening: la durata totale del periodo di screening è di 4 settimane. Altri 5 pazienti con sclerosi multipla progressiva che si sono offerti volontari per la partecipazione alla sperimentazione clinica, ma avevano un punteggio della scala di impatto della fatica modificata per lo screening di

4.3b Periodo di trattamento: la durata totale del periodo di trattamento in cieco è di 4 settimane. Dopo la visita di screening, i dettagli sui criteri di inclusione/esclusione dei pazienti idonei saranno esaminati dallo sperimentatore dello studio. I partecipanti allo studio ammissibili saranno randomizzati in un rapporto di circa 2: 1 a uno dei due bracci di N-acetil cisteina o placebo. L'assegnazione del gruppo di trattamento sarà in cieco per la durata dello studio. Verrà completata una visita telefonica della settimana 2 per determinare la tolleranza del farmaco oggetto dello studio.

4.3c Visita telefonica di follow-up: due settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco in studio, i questionari sulla scala della fatica vengono completati telefonicamente dal coordinatore dello studio per raccogliere le misure di sicurezza ed efficacia dello studio. Ulteriori visite telefoniche devono essere completate 2 settimane dalla randomizzazione per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la compliance del farmaco in studio.

4.5 Finestra della visita di studio: il periodo di screening può durare fino a 4 settimane. Le visite di riferimento devono essere completate entro 28 giorni dalla visita di screening. Visita telefonica della settimana 2 in +/- 5 giorni del giorno 14 e visita della settimana 4 nel giorno 28 +/- 7 giorni del basale. La telefonata di follow-up è stata completata +/- 5 giorni della visita della settimana 6.