En studie av oksidative veier i MS Fatigue

1Bakgrunn 1.1 Multippel sklerose Multippel sklerose er den vanligste årsaken til ikke-traumatisk funksjonshemming hos unge voksne i USA. Det er en inflammatorisk, demyeliniserende og nevrodegenerativ sykdom i sentralnervesystemet. Pasienter med MS opplever ofte ulike typer invalidiserende symptomer som kronisk tretthet eller smerte. De fleste pasienter med et initialt residiverende-remitterende forløp utvikler på et tidspunkt snikende funksjonshemmingsforverring, det vil si sekundær progressiv MS. I motsetning til dette opplever omtrent 15 % av multippel sklerosepasienter et snikende progredierende forløp fra starten. Primær og sekundær progressiv multippel sklerose antas å ha lignende fysiopatologi. Som sådan kan strategier for å håndtere symptomer på tilbakefallende pasienter ikke nødvendigvis gjelde for de med progressiv sykdom; Imidlertid har de fleste symptomatiske behandlingsforsøk blitt utført i relapsing-remitting eller blandede populasjoner av pasienter, og neglisjerer en stor del av pasienter med progressive former av sykdommen. Etterforsker planlegger å ta opp et viktig klinisk og patofysiologisk problem i denne foreslåtte studien.

1.2 Tretthet ved multippel sklerose Tretthet som definert av en subjektiv mangel på fysisk eller mental energi oppfattet av individet med vanlige aktiviteter er det vanligste og invalidiserende symptomet på multippel sklerose. Alvorlighetsgrad av tretthet er ikke korrelert med depresjon eller nevrologisk funksjonshemming. Det kan påvirke fysiske og kognitive aktiviteter betydelig og dermed påvirke livskvaliteten til mange pasienter negativt. Det finnes ingen medisiner spesielt godkjent for tretthet ved multippel sklerose. Mange kroniske inflammatoriske lidelser er assosiert med tretthet og perifer betennelse er postulert å være en viktig bidragsyter til tretthetspatogenese. En spektroskopistudie har rapportert redusert N-acetylaspartat/kreatin-forhold i flere hjerneregioner, og alle peker derfor på aksonalt tap som en mulig medvirkende faktor. I en tverrsnittsstudie med relapsing-remitting MS hadde trette pasienter mer alvorlig atrofi av striatum, thalamus og frontale og parietale gyri sammenlignet med ikke-trette pasienter.

Som en direkte konsekvens av den ukjente patofysiologien er svært lite farmakologisk intervensjon tilgjengelig for tretthet ved multippel sklerose. Glutamat, en kritisk nevrotransmitter som er involvert i eksitotoksisitet og nevrodegenerasjon, kan også spille en rolle i tretthetsgenese. To studier av en glutamatreseptorantagonist (memantin) har rapportert forverring av tretthet hos pasienter med multippel sklerose. I tillegg har Investigator funnet at sammenlignet med placebo, forverret riluzol (et medikament med en viss anti-glutamataktivitet) tretthet hos pasienter med veldig tidlig multippel sklerose. Dette er i skarp kontrast til de patologiske bevisene som tyder på at overdreven glutamatoverføring kan være en siste effektor i nevronal og aksonal degenerasjon i multippel sklerose dyremodeller. Oksidativt stress på grunn av ubalanse mellom oksidanter og antioksidanter i sentralnervesystemet kan også være en stor bidragsyter til nevrodegenerasjon. Det er ukjent om oksidativt stress spiller en rolle i patogenesen av tretthet ved multippel sklerose.

1.3 Utmattelsesskalaer De fleste av utmattelsesskalaene brukt i multippel sklerosestudier ble primært utviklet og validert for bruk ved andre medisinske tilstander. De to mye brukte selvutfylte skalaene i forskning på multippel sklerose er Fatigue Severity Scale og Modified Fatigue Impact Scale.

1.3a. Fatigue Severity Scale: Denne skalaen ble opprinnelig designet for å identifisere de vanlige trekk ved tretthet i multippel sklerose og lupuspasienter. Den vurderer effekten av fatigue på flere utfall, med vekt på fysisk fatigue. Den er sammensatt av 9 spørsmål med svar gitt på en 7-punkts Likert-skala. Skalapoengsum er gjennomsnittet av elementskårene og høyere poengsum indikerer mer alvorlig tretthet.

1.3b.Modified Fatigue Impact Scale: Denne skalaen er foreslått av Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines som det foretrukne instrumentet for å vurdere fatigue ved multippel sklerose. Den er avledet fra 40-elements Fatigue Impact Scale. Den har 21 elementer og vurderer flere dimensjoner av fatigue enn Fatigue Severity Scale: fysisk (9 elementer), kognitiv (10 elementer) og psykososial (2 elementer). Skalaens poengsum er summen av de 21 elementene og høyere poengsum indikerer mer alvorlig tretthet. Skalaen har vist god reproduserbarhet, brukervennlighet og god korrelasjon med tretthetsalvorlighetsskalaen. En grenseverdi på 38 skiller utmattede fra ikke-trøtte multippel sklerosepasienter.

2. Begrunnelse 2.1 Effekt av N-acetylcystein ved MS-tretthet N-acetylcystein er en oralt biotilgjengelig forløper for aminosyren cystein og brukes til å behandle acetaminofen-indusert levertoksisitet. Medisinens halveringstid hos voksne er ca. 5,6 timer. Som sådan har det blitt gitt to eller tre ganger daglig i ulike forsøk som har dokumentert en biologisk effekt. Den beskytter leveren ved å gjenopprette hepatiske konsentrasjoner av cystein og glutation (GSH - en viktig intracellulær antioksidant). I tillegg til antioksidantegenskaper, reduserer N-acetylcystein ved å øke den intracellulære konsentrasjonen av cystein og aktivere glutamat-cystein-antiporteren til slutt glutamatergisk overføring. Hypotetisk, ved å redusere eksitotoksisitet, kan det beskytte nevroner i forskjellige modeller for nevronal skade og nevrodegenerasjon. Utmerket sikkerhetsprofil og potensielle nevrobeskyttende egenskaper gjør N-acetylcystein til et attraktivt mål for å undersøke dets anti-tretthetsegenskaper hos pasienter med progressiv multippel sklerose. Oralt administrert N-acetylcystein produserer biologisk relevante cerebrospinalvæskekonsentrasjoner av N-acetylcystein ved doser som er godt tolerert. En studie viste en effekt av en enkelt injeksjon av N-acetylcystein på blodglutationredoksforhold etterfulgt av endringer i glutationkonsentrasjon i hjernen ved bruk av 7T magnetisk resonansspektroskopi hos 3 pasienter med Parkinsons sykdom og 3 kontroller.

Kliniske studier av oral N-acetylcystein for en lang rekke kliniske tilstander har brukt en rekke forskjellige daglige doser (fra 600 mg til 6000 mg per dag). Studieforskeren valgte den daglige dosen på 3750 mg (1250 mg administrert tre ganger daglig), basert på dens gode tolerabilitet, behandlingsoverholdelse og minimumsbivirkninger rapportert i en nylig klinisk studie.

2.2 Grunn til å bruke en placebogruppe

Det finnes ingen FDA-godkjente behandlinger for tretthet ved multippel sklerose. Det er heller ingen standard for omsorg ettersom ulike studier har rapportert inkonsistente funn om effekten av amantadin ved multippel sklerosetretthet. I henhold til Helsinki-erklæringen, når standardbehandling av en sykdom eksisterer, bør placebo generelt ikke brukes i kliniske studier. Helsinki-erklæringen støtter imidlertid holdningen om at placebo kan være akseptabelt i en setting der det ikke finnes noen dokumentert standardbehandling:

Fordelene, risikoene, byrdene og effektiviteten til en ny intervensjon må testes opp mot fordelene ved den best påviste intervensjonen, bortsett fra under følgende omstendigheter:

• Bruk av placebo, eller ingen behandling, er akseptabelt i studier der det ikke finnes noen påvist intervensjon; eller
• Der det av tvingende og vitenskapelig solide metodiske grunner er bruk av placebo nødvendig for å fastslå effektiviteten eller sikkerheten til en intervensjon, og pasienter som får placebo eller ingen behandling vil ikke være utsatt for noen risiko for alvorlig eller irreversibel skade.

2.3 Gap i fatigue management Symptomatiske behandlingsforsøk for fatigue har vært små, underkraftige og med metodiske feil. Som sådan har det vært vanskelig å trekke klare konklusjoner og komme med terapeutiske anbefalinger. Derfor er tretthet ved multippel sklerose fortsatt svært vanskelig å håndtere til tross for dens betydelige innvirkning på pasientenes liv. Et problem når man studerer tretthet hos pasienter med residiverende-remitterende multippel sklerose har vært muligheten for økt tretthet under sykdomstilfall og med spesifikke sykdomsmodifiserende terapier som interferon. Det har ikke vært noen studie som fokuserer på effekten av medikamentell behandling ved tretthet hos pasienter med progressiv sykdom. Videre er studieforskerens kunnskap angående den underliggende patofysiologien til tretthet ved multippel sklerose mangelfull, og fremtidige studier av intervensjon mot tretthet bør inkludere biomarkører for ytterligere å belyse potensielle mekanismer for observerte effekter.

Studiens etterforsker antar at tretthet hos pasienter med progressiv multippel sklerose er assosiert med økt glutamat og redusert glutationkonsentrasjon ved hjernespektroskopi ved baseline. Studiens etterforsker antar også at tretthet er assosiert med endringer av ulike metabolitter i oksidativ vei i perifert blod.

4. Studiedesign 4.1 Oversikt over studiedesign: Dette er en 4-ukers randomisert, placebokontrollert, parallell gruppe, dobbeltblind, enkeltsenterstudie på effekt av N-acetylcystein versus placebo på tretthet hos pasienter med progressiv multippel sklerose definert etter McDonald-kriterier. Forsøkspersoner som går inn i behandlingsfasen av studien, vil bli tilfeldig tildelt enten N-acetylcystein (1250 mg 3 ganger daglig eller placebo (tre ganger daglig) i 4 uker. Det vil være 3 personlige studiebesøk (screening, baseline, og uke 4 og 2 besøk over telefon (uke 2 og uke 6 som er 2 uker etter fullført siste studiemedisindose). Besøk vil alle finne sted om morgenen for å maksimere konsistensen av vurderinger og evaluere hovedresultatene innen 2 timer etter morgendosen med studiemedisin. Spørreskjemaer og forskningsprøver vil bli innhentet før nevrologisk undersøkelse eller magnetisk resonansavbildning. Blodprøver vil bli tatt like etter at spørreskjemaet er fullført. Hjernespektroskopi vil bli oppnådd mindre enn 2 timer etter morgendosen av studiemedikamentet for å maksimere påvisningen av den biologiske effekten av studiemedisinen.

4.2 Påmeldingssteder Påmeldingen starter i august 2016. Påmeldingsperioden vil vare 6 måneder. Pasienter vil bli registrert i studien ved University of California San Francisco.

4.3 Studiebesøk 4.3a Screeningsperiode: Total varighet av screeningperioden er 4 uker. Ytterligere 5 pasienter med progressiv multippel sklerose som meldte seg frivillig for å delta i den kliniske studien, men som hadde en screeningsmodifisert tretthetspåvirkningsskala på

4.3b Behandlingsperiode: Total varighet av den blindede behandlingsperioden er 4 uker. Etter screeningbesøket vil inklusjons-/eksklusjonskriteriene for kvalifiserte pasienter gjennomgås av studieforskeren. De kvalifiserte studiedeltakerne vil bli randomisert i et forhold på omtrent 2:1 til en av de to armene til enten N-acetylcystein eller placebo. Behandlingsgruppeoppdraget vil bli blindet så lenge studien varer. Et uke-2 telefonbesøk vil bli gjennomført for å bestemme toleransen til studiemedikamentet.

4.3c Oppfølgende telefonbesøk: To uker etter inntak av den siste dosen med studiemedisin, fylles spørreskjemaer ut over telefon av studiekoordinatoren for å samle inn sikkerhets- og effektmålene for studien. Ytterligere telefonbesøk må gjennomføres 2 uker fra randomisering for å vurdere sikkerhet, tolerabilitet og samsvar med studiemedisinering.

4.5 Studiebesøksvindu: Screeningsperioden kan være opptil 4 uker. Grunnbesøkene må fullføres innen 28 dager etter screeningbesøket. Uke 2 telefonbesøk i +/- 5 dager av dag 14, og uke 4 besøk i dag 28+/-7 dager av baseline. Oppfølgingstelefon er gjennomført +/- 5 dager i uke 6 besøk.