En undersøgelse af Oxidative Pathways i MS Fatigue

1Baggrund 1.1 Multipel sklerose Multipel sklerose er den mest almindelige årsag til ikke-traumatisk handicap hos unge voksne i USA. Det er en inflammatorisk, demyeliniserende og neurodegenerativ sygdom i centralnervesystemet. Patienter med MS oplever ofte forskellige typer af invaliderende symptomer såsom kronisk træthed eller smerte. De fleste patienter med et indledende recidiverende-remitterende forløb udvikler på et tidspunkt snigende invaliditetsforværring, dvs. sekundær progressiv MS. I modsætning hertil oplever omkring 15 % af multipel sklerosepatienter et snigende progressivt forløb fra starten. Primær og sekundær progressiv dissemineret sklerose menes at have lignende fysiopatologi. Som sådan gælder strategier til håndtering af symptomer på tilbagefaldspatienter ikke nødvendigvis for dem med progressiv sygdom; dog er de fleste symptomatiske behandlingsforsøg blevet udført i relapsing-remitting eller blandede populationer af patienter, hvorved en stor del af patienterne med progressive former for sygdommen ignoreres. Investigator planlægger at behandle et vigtigt klinisk og patofysiologisk problem i denne foreslåede undersøgelse.

1.2 Træthed ved dissemineret sklerose Træthed som defineret ved en subjektiv mangel på fysisk eller mental energi, opfattet af den enkelte med sædvanlige aktiviteter, er det mest almindelige og invaliderende symptom på dissemineret sklerose. Trætheds sværhedsgrad er ikke korreleret med depression eller neurologisk handicap. Det kan påvirke fysiske og kognitive aktiviteter væsentligt og dermed negativt påvirke mange patienters livskvalitet. Der er ingen medicin specifikt godkendt til træthed ved dissemineret sklerose. Mange kroniske inflammatoriske lidelser er forbundet med træthed, og perifer inflammation postuleres at være en vigtig bidragyder til træthedspatogenese. En spektroskopiundersøgelse har rapporteret nedsat N-acetylaspartat/kreatin-forhold i flere hjerneregioner, hvilket alle peger på aksonalt tab som en mulig medvirkende faktor. I et tværsnitsstudie med recidiverende-remitterende MS havde trætte patienter mere alvorlig atrofi af striatum, thalamus og frontale og parietale gyri sammenlignet med ikke-trætte patienter.

Som en direkte konsekvens af den ukendte patofysiologi er meget lidt farmakologisk intervention tilgængelig for træthed ved multipel sklerose. Glutamat, en kritisk neurotransmitter, der er impliceret i excitotoksicitet og neurodegeneration, kan også spille en rolle i træthedsgenese. To undersøgelser af en glutamatreceptorantagonist (memantin) har rapporteret forværring af træthed hos multipel sklerosepatienter. Derudover har Investigator fundet, at sammenlignet med placebo forværrede riluzol (en medicin med en vis anti-glutamataktivitet) træthed hos patienter med meget tidlig multipel sklerose. Dette er i skarp kontrast til de patologiske beviser, der tyder på, at overdreven glutamattransmission kan være en sidste effektor i neuronal og aksonal degeneration i multipel sklerose-dyremodeller. Oxidativt stress på grund af uligevægt mellem oxidanter og antioxidanter i centralnervesystemet kan også være en væsentlig bidragyder til neurodegeneration. Det er ukendt, om oxidativ stress spiller en rolle i patogenesen af ​​træthed ved multipel sklerose.

1.3 Træthedsvurderingsskalaer De fleste af træthedsskalaerne brugt i multipel sklerosestudier blev primært udviklet og valideret til brug ved andre medicinske tilstande. De to meget anvendte selvudfyldte skalaer i multipel skleroseforskning er Fatigue Severity Scale og Modified Fatigue Impact Scale.

1.3a. Fatigue Severity Scale: Denne skala blev oprindeligt designet til at identificere de fælles træk ved træthed hos multipel sklerose og lupuspatienter. Den vurderer virkningen af ​​træthed på flere udfald, med vægt på fysisk træthed. Den er sammensat af 9 spørgsmål med svar på en 7-punkts Likert-skala. Skala-score er gennemsnittet af emnescorerne, og højere score indikerer mere alvorlig træthed.

1.3b.Modified Fatigue Impact Scale: Denne skala er blevet foreslået af Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines som det foretrukne instrument til vurdering af træthed ved multipel sklerose. Den er afledt af træthedspåvirkningsskalaen med 40 elementer. Den har 21 punkter og vurderer flere dimensioner af træthed end træthedsskalaen: fysisk (9 punkter), kognitiv (10 punkter) og psykosocial (2 punkter). Skalaens score er summen af ​​de 21 punkter, og højere score indikerer mere alvorlig træthed. Skalaen har vist god reproducerbarhed, brugervenlighed og god korrelation med udmattelsessværhedsskalaens score. En cut-off værdi på 38 adskiller trætte fra ikke-trætte multipel sklerosepatienter.

2. Begrundelse 2.1 Virkning af N-acetylcystein ved MS-træthed N-acetylcystein er en oralt biotilgængelig forløber for aminosyren cystein og bruges til at behandle acetaminophen-induceret hepatotoksicitet. Medicinens halveringstid hos voksne er omkring 5,6 timer. Som sådan er det blevet givet to eller tre gange om dagen i forskellige forsøg, der har dokumenteret en biologisk effekt. Det beskytter leveren ved at genoprette leverkoncentrationer af cystein og glutathion (GSH - en vigtig intracellulær antioxidant). Udover antioxidantegenskaber reducerer N-acetylcystein ved at øge den intracellulære koncentration af cystein og aktivere glutamat-cystein-antiporteren til sidst glutamatergisk transmission. Hypotetisk, ved at reducere excitotoksicitet, kan det beskytte neuroner i forskellige modeller af neuronal skade og neurodegeneration. Fremragende sikkerhedsprofil og potentielle neurobeskyttende egenskaber gør N-acetylcystein til et attraktivt mål for undersøgelse af dets anti-træthedsegenskaber hos patienter med progressiv multipel sklerose. Oralt administreret N-acetylcystein producerer biologisk relevante cerebrospinalvæskekoncentrationer af N-acetylcystein i doser, der er veltolererede. En undersøgelse viste en effekt af en enkelt injektion af N-acetylcystein på blodglutathion-redoxforhold efterfulgt af ændringer i glutathionkoncentrationen i hjernen ved hjælp af 7T magnetisk resonansspektroskopi hos 3 patienter med Parkinsons sygdom og 3 kontroller.

Kliniske forsøg med oral N-acetylcystein til en lang række kliniske tilstande har brugt en række forskellige daglige doser (fra 600 mg til 6000 mg pr. dag). Undersøgelsesforskeren valgte den daglige dosis på 3750 mg (1250 mg administreret tre gange dagligt) baseret på dens gode tolerabilitet, behandlingsoverholdelse og minimale bivirkninger rapporteret i et nyligt klinisk forsøg.

2.2 Årsag til at bruge en placebogruppe

Der er ingen FDA-godkendte behandlinger for træthed ved multipel sklerose. Der er heller ingen standardbehandling, da forskellige forsøg har rapporteret inkonsistente resultater om effekten af ​​amantadin ved multipel sklerosetræthed. I henhold til Helsinki-erklæringen bør placebo generelt ikke anvendes i kliniske forsøg, når der findes standardbehandling af en sygdom. Helsinki-erklæringen understøtter imidlertid holdningen om, at placebo kan være acceptabelt i de omgivelser, hvor der ikke findes nogen dokumenteret standardterapi:

Fordelene, risiciene, byrderne og effektiviteten af ​​en ny intervention skal testes i forhold til fordelene, risiciene, byrderne og effektiviteten ved den bedste aktuelle, dokumenterede intervention, undtagen under følgende omstændigheder:

• Anvendelse af placebo, eller ingen behandling, er acceptabel i undersøgelser, hvor der ikke findes nogen aktuel bevist intervention; eller
• Hvor brugen af ​​placebo af tvingende og videnskabeligt velfunderede metodiske grunde er nødvendig for at bestemme effektiviteten eller sikkerheden af ​​en intervention, og de patienter, der modtager placebo eller ingen behandling, vil ikke være udsat for nogen risiko for alvorlig eller irreversibel skade.

2.3 Gab i træthedshåndtering Symptomatiske behandlingsforsøg for træthed har været små, underbelastede og med metodiske fejl. Som sådan har det været svært at drage faste konklusioner og komme med terapeutiske anbefalinger. Træthed ved dissemineret sklerose er således stadig meget vanskelig at håndtere på trods af dens betydelige indvirkning på patienters liv. Et problem ved undersøgelse af træthed hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose har været muligheden for øget træthed under sygdomstilbagefald og med specifikke sygdomsmodificerende behandlinger såsom interferon. Der har ikke været nogen undersøgelse med fokus på virkningerne af lægemiddelbehandling ved træthed hos patienter med progressiv sygdom. Desuden er undersøgelsesforskerens viden om den underliggende patofysiologi af træthed i multipel sklerose sparsom, og fremtidige undersøgelser af intervention på træthed bør omfatte biomarkører for yderligere at belyse de potentielle mekanismer for observerede effekter.

Undersøgelsesforskeren antager, at træthed hos patienter med progressiv multipel sklerose er forbundet med øget glutamat og nedsat glutathionkoncentration ved hjernespektroskopi ved baseline. Undersøgelsesforskeren antager også, at træthed er forbundet med ændringer af forskellige oxidative pathway-metabolitter i perifert blod.

4. Undersøgelsesdesign 4.1 Oversigt over undersøgelsesdesign: Dette er et 4-ugers randomiseret, placebokontrolleret, parallelgruppe, dobbeltblindet, enkeltcenterforsøg på effekt af N-acetylcystein versus placebo på træthed hos patienter med defineret progressiv multipel sklerose efter McDonald-kriterier. Forsøgspersoner, der går ind i behandlingsfasen af ​​undersøgelsen, vil blive tilfældigt tildelt enten N-acetylcystein (1250 mg 3 gange dagligt eller placebo (tre gange dagligt) i 4 uger. Der vil være 3 personlige undersøgelsesbesøg (screening, baseline, og uge 4 og 2 besøg over telefonen (uge 2 og uge 6, som er 2 uger efter afslutning af sidste studiemedicinsdosis). Besøg vil alle finde sted om morgenen for at maksimere konsekvensen af ​​vurderinger og evaluere de vigtigste resultater inden for 2 timer efter morgendosis af undersøgelsesmedicin. Spørgeskemaer og forskningsprøver vil blive indhentet før neurologisk undersøgelse eller magnetisk resonansbilleddannelse. Forskningsblodprøver vil blive indhentet lige efter udfyldelse af spørgeskemaet. Hjernespektroskopi vil blive opnået mindre end 2 timer efter morgendosis af undersøgelseslægemidlet for at maksimere påvisning af den biologiske effekt af undersøgelsesmedicin.

4.2 Tilmeldingssteder Tilmelding starter i august 2016. Tilmeldingsperioden varer 6 måneder. Patienter vil blive indskrevet i forsøget ved University of California San Francisco.

4.3 Studiebesøg 4.3a Screeningsperiode: Samlet varighed af screeningsperioden er 4 uger. Yderligere 5 patienter med progressiv dissemineret sklerose, som meldte sig frivilligt til deltagelse i det kliniske forsøg, men havde en screeningsmodificeret træthedspåvirkningsskala på

4.3b Behandlingsperiode: Den samlede varighed af den blindede behandlingsperiode er 4 uger. Efter screeningsbesøget vil inklusions-/eksklusionskriterierne for kvalificerede patienter blive gennemgået af undersøgelsens investigator. De kvalificerede undersøgelsesdeltagere vil blive randomiseret i et forhold på ca. 2:1 til en af ​​de to arme af enten N-acetylcystein eller placebo. Behandlingsgruppetildelingen vil blive blindet i hele undersøgelsens varighed. Et uge-2 telefonbesøg vil blive afsluttet for at bestemme tolerancen af ​​studielægemidlet.

4.3c Opfølgende telefonbesøg: To uger efter at have taget den sidste dosis af undersøgelsesmedicin, udfyldes spørgeskemaer til træthedsskala over telefon af undersøgelseskoordinatoren for at indsamle undersøgelsens sikkerheds- og effektmål. Yderligere telefonbesøg skal gennemføres 2 uger fra randomisering for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og overensstemmelsen af ​​undersøgelsesmedicin.

4.5 Studiebesøgsvindue: Screeningsperioden kan være op til 4 uger. Baselinebesøgene skal gennemføres inden for 28 dage efter screeningsbesøget. Uge 2 telefonbesøg i +/- 5 dage af dag 14, og uge 4 besøg i dag 28+/-7 dage af baseline. Opfølgende telefonopkald afsluttes +/- 5 dage i uge 6 besøg.