Impact du nilotinib sur l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et les biomarqueurs dans la maladie de Parkinson (PD Nilotinib)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit
2. Capable de fournir un consentement éclairé et de se conformer aux procédures d'étude. Les sujets qui ne sont pas en mesure de donner leur consentement peuvent faire appel à un représentant légalement autorisé (LAR).
3. Patients âgés de 40 à 90 ans, médicalement stables
4. Diagnostic de la MP selon les critères de diagnostic de la UK Brain Bank
5. Sujets PD avec MoCA ≥ 22
6. 2,5 ≥Stade de Hoehn et Yahr ≤3
7. Aucun inhibiteur de la mono-amine oxydase (MAO)-B (Selegeline ou rasagiline) n'est autorisé au moins 6 semaines avant l'inscription
8. Doit être médicalement stable avec 800 mg de lévodopa par jour pendant au moins 4 semaines
9. Intervalle QTc 350-460 ms, inclus
10. Les participants doivent être disposés à subir une LP au départ et 12 mois après le traitement

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome du QT long - QTc≥461 ms
2. Médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QTc et antécédents de toute maladie cardiovasculaire, y compris infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque, angine de poitrine, arythmie

3. Antécédents ou présence de troubles cardiaques, notamment :

   • Événement cardiovasculaire ou cérébrovasculaire (par ex. infarctus du myocarde, angor instable ou accident vasculaire cérébral)
   • Insuffisance cardiaque congestive
   • Bloc auriculo-ventriculaire du premier, deuxième ou troisième degré, maladie des sinus ou autres troubles graves du rythme cardiaque
   • Toute histoire de Torsade de Pointes

4. Traitement avec l'un des médicaments suivants au moment du dépistage ou au cours des 30 jours précédents, et/ou utilisation prévue au cours de l'essai :

   • Traitement avec des médicaments anti-arythmiques de classe IA ou III (par ex. quinidine)
   • Traitement avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT (www.crediblemeds.org) - à l'exclusion des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (par ex. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertraline, etc...)
   • Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris le jus de pamplemousse). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) doit être évitée. Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations sériques de nilotinib. Si un traitement avec l'un de ces agents est nécessaire, le traitement par Nilotinib doit être interrompu.
   • Anticoagulants, dont Coumadin (warfarine), héparine, énoxaparine, daltiparine, xarelto, etc.
   • Le millepertuis et l'utilisation concomitante d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital) doivent être évités car ces agents peuvent réduire la concentration de nilotinib.
5. Fonction hépatique anormale définie comme AST et/ou ALT > 100 % de la limite supérieure de la normale
6. Insuffisance rénale définie par une créatinine sérique > 1,5 fois la limite supérieure de la normale
7. Antécédents de VIH, d'hépatite chronique cliniquement significative ou d'une autre infection active
8. Les femelles ne doivent pas être en lactation, enceintes ou avec une grossesse possible
9. Antécédents médicaux de maladie du foie ou du pancréas
10. Signes cliniques indiquant des syndromes autres que la MP idiopathique, y compris la dégénérescence corticobasale, la paralysie du regard supranucléaire, l'atrophie multisystématisée, l'encéphalopathie traumatique chronique, les signes de démence frontale, les antécédents d'accident vasculaire cérébral, de traumatisme crânien ou d'encéphalite, les signes cérébelleux, l'atteinte autonome sévère précoce, le signe de Babinski
11. Preuve actuelle ou antécédents au cours des deux dernières années d'épilepsie, de lésion cérébrale focale, de traumatisme crânien avec perte de conscience ou de critères du DSM-IV pour tout trouble psychiatrique majeur, y compris la psychose, la dépression majeure, le trouble bipolaire, l'abus d'alcool ou de substances
12. Preuve de tout trouble clinique important ou résultat de laboratoire qui rend le participant inapte à recevoir un médicament expérimental, y compris une maladie hématologique, hépatique, cardiovasculaire, pulmonaire, gastro-intestinale, endocrinienne, métabolique, rénale ou autre maladie systémique ou une anomalie de laboratoire cliniquement significative ou instable
13. Maladie néoplasique active, antécédents de cancer cinq ans avant le dépistage, y compris le cancer du sein (les antécédents de mélanome cutané ou de cancer de la prostate stable ne sont pas exclusifs)
14. Contre-indications à la LP : chirurgie antérieure de la colonne lombo-sacrée, maladie articulaire dégénérative grave ou déformation de la colonne vertébrale, plaquettes < 100 000, utilisation de Coumadin/warfarine ou antécédents d'un trouble de la coagulation
15. Ne doit pas prendre de médicaments immunosuppresseurs (par ex. IVig)
16. Ne doit pas être inscrit en tant que participant actif à une autre étude clinique
17. Diagnostic de DLB