- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02954978
Impatto di nilotinib su sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e biomarcatori nella malattia di Parkinson (PD Nilotinib)
13 marzo 2019 aggiornato da: Fernando Pagan MD, Georgetown University
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'impatto del trattamento con basse dosi di nilotinib su sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e biomarcatori nella malattia di Parkinson
La malattia di Parkinson (MdP) è la seconda malattia neurodegenerativa più comune che causa sintomi motori e non motori.
Il morbo di Parkinson è caratterizzato dalla morte dei neuroni dopaminergici (DA) nella substantia nigra (SN) pars compacta e dalla formazione di inclusioni note come corpi di Lewy (LB) che contengono principalmente alfa-sinucleina aggregata.
Nilotinib (Tasigna®, AMN107, Novartis, Svizzera) è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense ed è ben tollerato per il trattamento della LMC a dosi orali di 600-800 mg al giorno.
Nilotinib penetra nel cervello e promuove la degradazione autofagica di alfa-sinucleina e p-Tau, portando alla sopravvivenza dei neuroni DA e al miglioramento della funzione motoria nei modelli PD.
Per questi studi, nilotinib (1-10 mg/kg al giorno) è stato utilizzato a una dose significativamente inferiore rispetto alla dose clinicamente approvata (fino a 1200 mg al giorno) nella LMC.
Panoramica dello studio
Stato
Sconosciuto
Descrizione dettagliata
Sulla base di una forte evidenza preclinica degli effetti di Nilotinib sulle patologie neurodegenerative, tra cui la clearance autofagica delle proteine neurotossiche, dei neurotrasmettitori (dopamina e glutammato), dell'immunità e del comportamento, i ricercatori hanno condotto uno studio clinico pilota in aperto nel PD avanzato con demenza (PDD ) e pazienti affetti da demenza a corpi di Lewy (DLB) (fase 3-4).
I partecipanti (N=12) sono stati randomizzati 1:1 a una dose orale giornaliera di 150 mg e 300 mg di nilotinib per 6 mesi.
I dati dei ricercatori suggeriscono che il nilotinib penetra nel cervello e inibisce l'attività di Abelson (Abl) nel CSF attraverso la riduzione dell'Abl fosforilato in accordo con i dati preclinici.
Diversi studi mostrano che l'alfa-sinucleina e l'Abeta42 del LCR sono diminuiti e la Tau totale e la p-Tau del LCR sono aumentate nel PD e nel DLB.
I dati dei ricercatori mostrano un'attenuazione della perdita di CSF alfa-sinucleina e Abeta40/42 con 300 mg (50% della dose CML) rispetto a 150 mg di nilotinib dopo 6 mesi di trattamento.
L'acido omovanillico (HVA) del liquido cerebrospinale, che è un sottoprodotto finale della dopamina, è notevolmente aumentato; e la tau e la p-tau totali nel liquido cerebrospinale sono significativamente ridotte (N=5, P<0,05) con 300 mg di nilotinib tra il basale e 6 mesi di trattamento.
Nonostante la riduzione delle terapie sostitutive con L-dopa nel nostro studio, i punteggi UDPRS I-IV sono migliorati con 150 mg (3,5 punti) e 300 mg (11 punti) dal basale a 6 mesi e sono peggiorati (13,7 punti e 11,4 punti) dopo 3 mesi di sospensione del trattamento. 150 mg e 300 mg, rispettivamente.
Altre funzioni non motorie, ad es.
la stitichezza è stata risolta in tutti i pazienti e anche la cognizione è migliorata (3,5 punti) utilizzando sia il Mini-Mental Status Exam (MMSE) che le Scales for Outcomes in Parkinson's Disease-Cognition (SCOPA-Cog) tra il basale e 6 mesi.
I punteggi MMSE sono tornati al basale dopo 3 mesi di sospensione di nilotinib.
Questi dati sono molto convincenti per valutare gli effetti di Nilotinib in uno studio di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con PD.
Tipo di studio
Interventistico
Iscrizione (Effettivo)
75
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Stati Uniti, 20007
- MedStar Georgetown University Hospital
-
-
Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Da 40 anni a 90 anni (Adulto, Adulto più anziano)
Accetta volontari sani
No
Sessi ammissibili allo studio
Tutto
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato scritto
- In grado di fornire il consenso informato e rispettare le procedure dello studio. I soggetti impossibilitati a prestare il consenso possono avvalersi di un Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR).
- Pazienti di età compresa tra 40 e 90 anni, clinicamente stabili
- Diagnosi di PD secondo i criteri diagnostici della UK Brain Bank
- Soggetti PD con MoCA ≥ 22
- 2.5 ≥Stadio Hoehn e Yahr ≤3
- Non sono consentiti inibitori della mono-amino ossidasi (MAO)-B (Selegeline o rasagilina) almeno 6 settimane prima dell'arruolamento
- Deve essere clinicamente stabile con 800 mg di Levodopa al giorno per almeno 4 settimane
- Intervallo QTc 350-460 ms, compreso
- I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a LP al basale e 12 mesi dopo il trattamento
Criteri di esclusione:
- Pazienti con ipokaliemia, ipomagnesiemia o sindrome del QT lungo - QTc≥461 ms
- Farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QTc e storia di qualsiasi malattia cardiovascolare, inclusi infarto del miocardio o insufficienza cardiaca, angina, aritmia
Storia o presenza di condizioni cardiache tra cui:
- Evento cardiovascolare o cerebrovascolare (ad es. infarto del miocardio, angina instabile o ictus)
- Insufficienza cardiaca congestizia
- Blocco atrioventricolare di primo, secondo o terzo grado, sindrome del nodo del seno o altri gravi disturbi del ritmo cardiaco
- Qualsiasi storia di Torsade de Pointes
Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti farmaci al momento dello screening o nei 30 giorni precedenti e/o uso previsto nel corso dello studio:
- Trattamento con farmaci antiaritmici di classe IA o III (ad es. chinidina)
- Trattamento con farmaci che prolungano l'intervallo QT (www.crediblemeds.org)- esclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (ad es. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralina, ecc...)
- Forti inibitori del CYP3A4 (compreso il succo di pompelmo). L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) deve essere evitato. Anche i prodotti a base di pompelmo possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib. Qualora fosse necessario il trattamento con uno qualsiasi di questi agenti, la terapia con nilotinib deve essere interrotta.
- Anticoagulanti, tra cui Coumadin (warfarin), eparina, enoxaparina, daltiparina, xarelto, ecc.
- L'erba di San Giovanni e l'uso concomitante di altri forti induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) devono essere evitati poiché questi agenti possono ridurre la concentrazione di nilotinib.
- Funzionalità epatica anormale definita come AST e/o ALT > 100% del limite superiore del normale
- Insufficienza renale come definita da una creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma
- Storia di HIV, epatite cronica clinicamente significativa o altra infezione attiva
- Le femmine non devono essere in allattamento, in stato di gravidanza o con possibile gravidanza
- Anamnesi di malattia epatica o pancreatica
- Segni clinici che indicano sindromi diverse dalla malattia di Parkinson idiopatica, tra cui degenerazione corticobasale, paralisi sopranucleare dello sguardo, atrofia multisistemica, encefalopatia traumatica cronica, segni di demenza frontale, anamnesi di ictus, trauma cranico o encefalite, segni cerebellari, coinvolgimento autonomo grave precoce, segno di Babinski
- Prove attuali o storia negli ultimi due anni di epilessia, lesione cerebrale focale, trauma cranico con perdita di coscienza o criteri DSM-IV per qualsiasi disturbo psichiatrico maggiore tra cui psicosi, depressione maggiore, disturbo bipolare, abuso di alcol o sostanze
- Evidenza di qualsiasi disturbo clinico significativo o risultato di laboratorio che renda il partecipante non idoneo a ricevere un farmaco sperimentale, comprese malattie ematologiche, epatiche, cardiovascolari, polmonari, gastrointestinali, endocrine, metaboliche, renali o di altro tipo clinicamente significative o instabili o anomalie di laboratorio
- Malattia neoplastica attiva, storia di cancro cinque anni prima dello screening, incluso il cancro al seno (la storia di melanoma cutaneo o cancro alla prostata stabile non sono esclusi)
- Controindicazioni alla LP: precedente intervento chirurgico alla colonna vertebrale lombosacrale, grave malattia degenerativa delle articolazioni o deformità della colonna vertebrale, piastrine <100.000, uso di Coumadin/warfarin o storia di un disturbo della coagulazione
- Non assumere farmaci immunosoppressori (ad es. IVg)
- Non deve essere arruolato come partecipante attivo in un altro studio clinico
- Diagnosi di DLB
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Comparatore placebo: Placebo
Su settantacinque (75) partecipanti che saranno reclutati e assegnati in modo casuale 1:1:1 ai tre (3) gruppi (bracci), 25 pazienti nel gruppo 1 riceveranno il placebo ("pillola di zucchero") uno (1) capsula per via orale una volta al giorno (assunta senza pasto) per 12 mesi e 3 mesi di follow-up.
|
25 pazienti del gruppo 1 riceveranno Placebo ("pillola di zucchero") una (1) capsula una volta al giorno (assunta senza pasto) per 12 mesi e 3 mesi di follow-up.
Altri nomi:
|
Comparatore attivo: Nilotinib 150 mg
Su settantacinque (75) partecipanti che saranno reclutati e assegnati in modo casuale 1:1:1 ai tre (3) gruppi (bracci), 25 pazienti nel gruppo 2 riceveranno 150 mg di nilotinib una (1) capsula una volta al giorno (assunti senza un pasto) per 12 mesi e 3 mesi di follow-up.
|
25 pazienti nel gruppo 2 riceveranno 150 mg di nilotinib una (1) capsula una volta al giorno (assunta senza pasto) per 12 mesi e 3 mesi di follow-up.
Altri nomi:
|
Comparatore attivo: Nilotinib 300 mg
Su settantacinque (75) partecipanti che saranno reclutati e assegnati in modo casuale 1:1:1 ai tre (3) gruppi (bracci), 25 pazienti nel gruppo 3 riceveranno 300 mg di nilotinib una (1) capsula una volta al giorno (assunti senza un pasto) per 12 mesi e 3 mesi di follow-up.
|
25 pazienti nel gruppo 3 riceveranno 300 mg di nilotinib una (1) capsula una volta al giorno (assunta senza pasto) per 12 mesi e 3 mesi di follow-up.
Altri nomi:
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
La sicurezza sarà misurata in base al numero di partecipanti che hanno riscontrato il verificarsi di eventi avversi e/o valori di laboratorio anomali
Lasso di tempo: 12 mesi
|
La sicurezza sarà misurata valutando il numero di partecipanti con valori di laboratorio anomali, nonché eventi avversi (AE) ed eventi avversi gravi (SAE) ritenuti possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco in studio.
|
12 mesi
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Effetti del trattamento con nilotinib sui livelli di acido omovanillico nel liquido cerebrospinale
Lasso di tempo: 12 mesi
|
Gli investigatori determineranno gli effetti di nilotinib sui livelli del liquido cerebrospinale dell'acido omovanillico tra il basale e 12 mesi.
|
12 mesi
|
Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Sponsor
Pubblicazioni e link utili
La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.
Pubblicazioni generali
- Pagan F, Hebron M, Valadez EH, Torres-Yaghi Y, Huang X, Mills RR, Wilmarth BM, Howard H, Dunn C, Carlson A, Lawler A, Rogers SL, Falconer RA, Ahn J, Li Z, Moussa C. Nilotinib Effects in Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies. J Parkinsons Dis. 2016 Jul 11;6(3):503-17. doi: 10.3233/JPD-160867.
- Fowler AJ, Ahn J, Hebron M, Chiu T, Ayoub R, Mulki S, Ressom H, Torres-Yaghi Y, Wilmarth B, Pagan FL, Moussa C. CSF MicroRNAs Reveal Impairment of Angiogenesis and Autophagy in Parkinson Disease. Neurol Genet. 2021 Nov 12;7(6):e633. doi: 10.1212/NXG.0000000000000633. eCollection 2021 Dec.
- Pagan FL, Hebron ML, Wilmarth B, Torres-Yaghi Y, Lawler A, Mundel EE, Yusuf N, Starr NJ, Anjum M, Arellano J, Howard HH, Shi W, Mulki S, Kurd-Misto T, Matar S, Liu X, Ahn J, Moussa C. Nilotinib Effects on Safety, Tolerability, and Potential Biomarkers in Parkinson Disease: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020 Mar 1;77(3):309-317. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4200.
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
1 gennaio 2017
Completamento primario (Anticipato)
1 maggio 2020
Completamento dello studio (Anticipato)
1 luglio 2020
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
1 novembre 2016
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
2 novembre 2016
Primo Inserito (Stima)
4 novembre 2016
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
14 marzo 2019
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
13 marzo 2019
Ultimo verificato
1 marzo 2019
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- IRB# 2016-0380
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
No
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .
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