- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT02954978
Vliv nilotinibu na bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a biomarkery u Parkinsonovy choroby (PD Nilotinib)
13. března 2019 aktualizováno: Fernando Pagan MD, Georgetown University
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie k hodnocení dopadu nízkých dávek léčby nilotinibem na bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a biomarkery u Parkinsonovy choroby
Parkinsonova nemoc (PD) je druhou nejčastější neurodegenerativní poruchou způsobující motorické i nemotorické symptomy.
PD je charakterizována smrtí dopaminergních (DA) neuronů v substantia nigra (SN) pars compacta a tvorbou inkluzí známých jako Lewyho tělíska (LB), které primárně obsahují agregovaný alfa-synuklein.
Nilotinib (Tasigna®, AMN107, Novartis, Švýcarsko) je schválen U.S. Food and Drug Administration (FDA) a je dobře snášen pro léčbu CML v perorálních dávkách 600-800 mg denně.
Nilotinib proniká do mozku a podporuje autofagickou degradaci alfa-synukleinu a p-Tau, což vede k přežití DA neuronů a zlepšení motorických funkcí u PD modelů.
V těchto studiích byl nilotinib (1-10 mg/kg denně) použit ve výrazně nižší dávce, než je klinicky schválená dávka (až 1200 mg denně) u CML.
Přehled studie
Postavení
Neznámý
Detailní popis
Na základě silných předklinických důkazů o účincích nilotinibu na neurodegenerativní patologie, včetně autofagické clearance neurotoxických proteinů, neurotransmiterů (dopamin a glutamát), imunity a chování, výzkumníci provedli otevřenou pilotní klinickou studii u pokročilé PD s demencí (PDD). ) a pacientů s demencí s Lewyho tělísky (DLB) (stádium 3-4).
Účastníci (N=12) byli randomizováni 1:1 k perorální dávce 150 mg a 300 mg nilotinibu jednou denně po dobu 6 měsíců.
Údaje výzkumníků naznačují, že nilotinib proniká do mozku a inhibuje aktivitu CSF Abelson (Abl) prostřednictvím snížení fosforylovaného Abl v souladu s předklinickými údaji.
Několik studií ukazuje, že alfa-synuklein a Abeta42 v CSF jsou sníženy a celkový Tau a p-Tau v CSF jsou zvýšeny u PD a DLB.
Údaje výzkumníků ukazují zmírnění ztráty CSF alfa-synucleinu a Abeta40/42 při dávce 300 mg (50 % dávky CML) ve srovnání se 150 mg nilotinibu po 6 měsících léčby.
CSF homovanillová kyselina (HVA), která je konečným vedlejším produktem dopaminu, je významně zvýšena; a CSF celkové Tau a p-Tau jsou významně sníženy (N=5, P<0,05) s 300 mg nilotinibu mezi výchozí a 6měsíční léčbou.
Navzdory snížení substituční terapie L-Dopa v naší studii se skóre UDPRS I-IV zlepšilo o 150 mg (3,5 bodů) a 300 mg (11 bodů) od výchozích hodnot na 6 měsíců a zhoršilo se (13,7 bodů a 11,4 bodů) po 3 měsících vysazení 150 mg a 300 mg.
Jiné nemotorické funkce např.
zácpa byla u všech pacientů vyřešena a kognice se také zlepšila (3,5 bodu) pomocí testu Mini-Mental Status Exam (MMSE) nebo Scale for Outcomes in Parkinson's Disease-Cognition (SCOPA-Cog) mezi výchozím stavem a 6 měsíci.
Skóre MMSE se vrátilo na výchozí hodnoty po 3 měsících vysazení nilotinibu.
Tyto údaje jsou velmi přesvědčivé pro hodnocení účinků nilotinibu ve fázi II, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s PD.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
75
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Spojené státy, 20007
- MedStar Georgetown University Hospital
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
40 let až 90 let (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Písemný informovaný souhlas
- Schopný poskytnout informovaný souhlas a dodržovat studijní postupy. Subjekty, které nejsou schopny poskytnout souhlas, mohou využít zákonně oprávněného zástupce (LAR).
- Pacienti ve věku 40-90 let, zdravotně stabilní
- Diagnostika PD podle britských diagnostických kritérií Brain Bank
- Subjekty s PD s MoCA ≥ 22
- 2,5 ≥Hoehnovo a Yahrovo stadium ≤3
- Minimálně 6 týdnů před zápisem nejsou povoleny žádné inhibitory monoaminooxidázy (MAO)-B (Selegelin nebo rasagilin).
- Musí být lékařsky stabilní na 800 mg Levodopy denně po dobu alespoň 4 týdnů
- QTc interval 350-460 ms včetně
- Účastníci musí být ochotni podstoupit LP na začátku a 12 měsíců po léčbě
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s hypokalémií, hypomagnezémií nebo syndromem dlouhého QT intervalu – QTc≥461 ms
- Souběžně podávané léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval a v anamnéze jakékoli kardiovaskulární onemocnění, včetně infarktu myokardu nebo srdečního selhání, anginy pectoris, arytmie
Anamnéza nebo přítomnost srdečních onemocnění, včetně:
- Kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhoda (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo mrtvice)
- Městnavé srdeční selhání
- Za prvé, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, syndrom nemocného sinusu nebo jiné závažné poruchy srdečního rytmu
- Jakákoli historie Torsade de Pointes
Léčba některým z následujících léků v době screeningu nebo předchozích 30 dnů a/nebo plánované použití v průběhu studie:
- Léčba antiarytmiky třídy IA nebo III (např. chinidin)
- Léčba léky prodlužujícími QT interval (www.crediblemeds.org)- s výjimkou selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) (např. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralin atd...)
- Silné inhibitory CYP3A4 (včetně grapefruitové šťávy). Je třeba se vyvarovat současného užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. Grapefruitové produkty mohou také zvyšovat sérové koncentrace nilotinibu. Pokud je nutná léčba kterýmkoli z těchto přípravků, je třeba léčbu nilotinibem přerušit.
- Antikoagulancia, včetně Coumadin (warfarin), heparin, enoxaparin, daltiparin, xarelto atd.
- Třezalku tečkovanou a současné užívání jiných silných induktorů CYP3A4 (např.
- Abnormální funkce jater definovaná jako AST a/nebo ALT > 100 % horní hranice normy
- Renální insuficience definovaná sérovým kreatininem > 1,5násobkem horní hranice normálu
- Anamnéza HIV, klinicky významné chronické hepatitidy nebo jiné aktivní infekce
- Samice nesmí být kojící, březí nebo s možnou březostí
- Onemocnění jater nebo slinivky břišní v anamnéze
- Klinické příznaky naznačující jiné syndromy než idiopatická PD, včetně kortikobazální degenerace, supranukleární obrny pohledu, mnohočetné systémové atrofie, chronické traumatické encefalopatie, známek frontální demence, mrtvice v anamnéze, poranění hlavy nebo encefalitidy, cerebelární příznaky, časné těžké autonomní postižení, Babinského příznak
- Současné důkazy nebo anamnéza v posledních dvou letech epilepsie, fokální mozkové léze, poranění hlavy se ztrátou vědomí nebo kritéria DSM-IV pro jakoukoli závažnou psychiatrickou poruchu včetně psychózy, velké deprese, bipolární poruchy, zneužívání alkoholu nebo návykových látek
- Důkaz o jakékoli významné klinické poruše nebo laboratorním nálezu, který činí účastníka nevhodným pro podávání zkoušeného léku, včetně klinicky významných nebo nestabilních hematologických, jaterních, kardiovaskulárních, plicních, gastrointestinálních, endokrinních, metabolických, ledvinových nebo jiných systémových onemocnění nebo laboratorních abnormalit
- Aktivní neoplastické onemocnění, rakovina v anamnéze pět let před screeningem, včetně rakoviny prsu (anamnéza kožního melanomu nebo stabilní rakovina prostaty nejsou výjimkou)
- Kontraindikace LP: předchozí operace lumbosakrální páteře, těžké degenerativní onemocnění kloubu nebo deformita páteře, počet krevních destiček < 100 000, použití Coumadin/warfarin nebo anamnéza krvácivé poruchy
- Nesmí užívat žádné imunosupresivní léky (např. IVig)
- Nesmí být zapsán jako aktivní účastník jiné klinické studie
- Diagnostika DLB
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
---|---|
Komparátor placeba: Placebo
Ze sedmdesáti pěti (75) účastníků, kteří budou nabráni a náhodně rozděleni 1:1:1 do tří (3) skupin (paže), 25 pacientů ve skupině 1 dostane placebo ("cukrová pilulka") jednu (1) tobolka ústy jednou denně (užívaná bez jídla) po dobu 12 měsíců a 3 měsíce sledování.
|
25 pacientů ve skupině 1 bude dostávat placebo ("cukrová pilulka") jednu (1) tobolku jednou denně (užívanou bez jídla) po dobu 12 měsíců a 3 měsíce sledování.
Ostatní jména:
|
Aktivní komparátor: Nilotinib 150 mg
Ze sedmdesáti pěti (75) účastníků, kteří budou přijati a náhodně rozděleni 1:1:1 do tří (3) skupin (paže), 25 pacientů ve skupině 2 dostane 150 mg nilotinibu jednu (1) tobolku jednou denně (užívané bez jídlo) po dobu 12 měsíců a 3 měsíce sledování.
|
25 pacientů ve skupině 2 bude dostávat 150 mg nilotinibu jednu (1) tobolku jednou denně (užívanou bez jídla) po dobu 12 měsíců a 3 měsíce sledování.
Ostatní jména:
|
Aktivní komparátor: Nilotinib 300 mg
Ze sedmdesáti pěti (75) účastníků, kteří budou přijati a náhodně rozděleni v poměru 1:1:1 do tří (3) skupin (paže), 25 pacientů ve skupině 3 dostane 300 mg nilotinibu jednu (1) tobolku jednou denně (užívané bez jídlo) po dobu 12 měsíců a 3 měsíce sledování.
|
25 pacientů ve skupině 3 bude dostávat 300 mg nilotinibu jednu (1) tobolku jednou denně (užívanou bez jídla) po dobu 12 měsíců a 3 měsíce sledování.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Bezpečnost bude měřena počtem účastníků, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky a/nebo abnormální laboratorní hodnoty
Časové okno: 12 měsíců
|
Bezpečnost bude měřena vyhodnocením počtu účastníků s abnormálními laboratorními hodnotami, stejně jako nežádoucími účinky (AE) a závažnými nežádoucími účinky (SAE), které jsou považovány za možná, pravděpodobně nebo určitě související se studovaným lékem.
|
12 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Účinky léčby nilotinibem na hladiny kyseliny homovanilové v mozkomíšním moku
Časové okno: 12 měsíců
|
Výzkumníci určí účinky nilotinibu na hladiny kyseliny homovanilové v mozkomíšním moku mezi výchozí hodnotou a 12 měsíci.
|
12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Pagan F, Hebron M, Valadez EH, Torres-Yaghi Y, Huang X, Mills RR, Wilmarth BM, Howard H, Dunn C, Carlson A, Lawler A, Rogers SL, Falconer RA, Ahn J, Li Z, Moussa C. Nilotinib Effects in Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies. J Parkinsons Dis. 2016 Jul 11;6(3):503-17. doi: 10.3233/JPD-160867.
- Fowler AJ, Ahn J, Hebron M, Chiu T, Ayoub R, Mulki S, Ressom H, Torres-Yaghi Y, Wilmarth B, Pagan FL, Moussa C. CSF MicroRNAs Reveal Impairment of Angiogenesis and Autophagy in Parkinson Disease. Neurol Genet. 2021 Nov 12;7(6):e633. doi: 10.1212/NXG.0000000000000633. eCollection 2021 Dec.
- Pagan FL, Hebron ML, Wilmarth B, Torres-Yaghi Y, Lawler A, Mundel EE, Yusuf N, Starr NJ, Anjum M, Arellano J, Howard HH, Shi W, Mulki S, Kurd-Misto T, Matar S, Liu X, Ahn J, Moussa C. Nilotinib Effects on Safety, Tolerability, and Potential Biomarkers in Parkinson Disease: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020 Mar 1;77(3):309-317. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4200.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
1. ledna 2017
Primární dokončení (Očekávaný)
1. května 2020
Dokončení studie (Očekávaný)
1. července 2020
Termíny zápisu do studia
První předloženo
1. listopadu 2016
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
2. listopadu 2016
První zveřejněno (Odhad)
4. listopadu 2016
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
14. března 2019
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
13. března 2019
Naposledy ověřeno
1. března 2019
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- IRB# 2016-0380
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Parkinsonova choroba
-
Abbott Medical DevicesBaylor College of Medicine; University of HoustonDokončeno
-
Bial - Portela C S.A.Dokončeno
-
Mayo ClinicDokončeno
-
Ataturk UniversityNábor
-
Centre Hospitalier Universitaire, AmiensNeznámýParkinson | Porucha řízení impulzůFrancie
-
University of Sao Paulo General HospitalInCor Heart InstituteDokončenoSrdeční arytmie | Cesta pro příslušenství | Wolf Parkinson White syndromBrazílie
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisCentre Hospitalier Universitaire de Pointe-a-PitreDokončeno
-
University of PlymouthZatím nenabírámeParkinsonova choroba | ParkinsonSpojené království
-
Radboud University Medical CenterZápis na pozvánkuParkinsonova choroba | ParkinsonHolandsko
-
Massachusetts General HospitalZápis na pozvánkuParkinsonova choroba | ParkinsonSpojené státy
Klinické studie na Placebo perorální kapsle
-
Istituto Oncologico Veneto IRCCSNáborKolorektální adenokarcinomItálie
-
Thomas More KempenRevalidatie & MS Centrum OverpeltNeznámýRoztroušená skleróza | Únava | Svalová slabost | Poruchy deglutace | Námaha; PřebytekBelgie
-
National Taiwan University HospitalDokončeno
-
Guangzhou Yipinhong Pharmaceutical CO.,LTDDokončenoAkutní infekce horních cest dýchacíchČína
-
Prince of Songkla UniversityDokončeno
-
Jonas JohnsonUkončenoDysfagie | Rakovina ústního hltanuSpojené státy
-
University of Wisconsin, MadisonNational Institute on Aging (NIA)NáborDemence | Alzheimerova nemoc | DysfagieSpojené státy
-
Children's Hospital Medical Center, CincinnatiDokončenoZánětlivá onemocnění střevSpojené státy
-
Universitaire Ziekenhuizen KU LeuvenDokončeno
-
University of CopenhagenNeznámýZápal plic | Podvýživa | Plicní onemocnění | Svalová ztráta | Plicní infekceDánsko