파킨슨병의 안전성, 내약성, 약동학 및 바이오마커에 대한 닐로티닙의 영향 (PD Nilotinib)
2019년 3월 13일 업데이트: Fernando Pagan MD, Georgetown University
파킨슨병에서 저용량의 닐로티닙 치료가 안전성, 내약성, 약동학 및 바이오마커에 미치는 영향을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구
파킨슨병(PD)은 운동 및 비운동 증상을 유발하는 두 번째로 흔한 신경퇴행성 장애입니다.
PD는 흑색질(SN) 치밀부에서 도파민성(DA) 뉴런의 죽음과 주로 응집된 알파-시누클레인을 포함하는 루이체(LB)로 알려진 내포물의 형성을 특징으로 합니다.
Nilotinib(Tasigna®, AMN107, Novartis, Switzerland)은 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며 매일 600-800mg의 경구 용량으로 CML 치료에 잘 견딥니다.
Nilotinib은 뇌에 침투하여 알파-시누클레인 및 p-타우의 자가포식 분해를 촉진하여 PD 모델에서 DA 뉴런의 생존 및 운동 기능 개선을 유도합니다.
이러한 연구에서 CML에서 닐로티닙(매일 1-10mg/kg)을 임상적으로 승인된 용량(매일 최대 1200mg)보다 훨씬 적은 양으로 사용했습니다.
연구 개요
상태
알려지지 않은
정황
상세 설명
신경독성 단백질, 신경전달물질(도파민 및 글루타메이트), 면역 및 행동의 자가포식 제거를 포함하여 신경퇴행성 병리학에 대한 닐로티닙의 효과에 대한 강력한 전임상 증거를 기반으로 조사자들은 치매가 있는 진행성 PDD(PDD ) 및 루이 소체를 동반한 치매(DLB)(3-4기) 환자.
참가자(N=12)는 6개월 동안 닐로티닙 150mg과 300mg을 1일 1회 경구 투여하도록 1:1로 무작위 배정되었습니다.
연구자의 데이터는 Nilotinib이 전임상 데이터와 일치하여 뇌에 침투하여 인산화된 Abl의 감소를 통해 CSF Abelson(Abl) 활동을 억제함을 시사합니다.
여러 연구에서 CSF 알파-시누클레인 및 Abeta42가 감소하고 PD 및 DLB에서 CSF 총 타우 및 p-타우가 증가함을 보여줍니다.
연구자의 데이터는 6개월 치료 후 150mg 닐로티닙과 비교하여 300mg(CML 용량의 50%)을 사용하여 CSF 알파-시누클레인 및 Abeta40/42의 손실 감소를 보여줍니다.
도파민의 최종 부산물인 CSF 호모바닐산(HVA)이 크게 증가합니다. 및 CSF 총 Tau 및 p-Tau는 베이스라인과 6개월 치료 사이에 300mg Nilotinib로 상당히 감소되었습니다(N=5, P<0.05).
우리 연구에서 L-Dopa 대체 요법의 감소에도 불구하고, UDPRS I-IV 점수는 베이스라인에서 6개월까지 150mg(3.5점) 및 300mg(11점)으로 개선되었고, 3개월 중단 후에는 악화(13.7점 및 11.4점)되었습니다. 각각 150mg과 300mg.
기타 비운동 기능
모든 환자에서 변비가 해결되었고 기준선과 6개월 사이에 간이 정신 상태 검사(MMSE) 또는 파킨슨병 인지 결과 척도(SCOPA-Cog)를 사용하여 인지 능력도 개선되었습니다(3.5점).
MMSE 점수는 Nilotinib 중단 3개월 후 기준선으로 돌아왔습니다.
이러한 데이터는 파킨슨병 환자에 대한 2상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 닐로티닙의 효과를 평가하는 데 매우 설득력이 있습니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
75
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, 미국, 20007
- MedStar Georgetown University Hospital
-
-
참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
40년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 서면 동의서
- 정보에 입각한 동의를 제공하고 연구 절차를 준수할 수 있습니다. 동의를 제공할 수 없는 피험자는 법적 대리인(LAR)을 사용할 수 있습니다.
- 40~90세 사이의 의학적으로 안정적인 환자
- UK Brain Bank 진단 기준에 따른 PD의 진단
- MoCA ≥ 22인 PD 피험자
- 2.5 ≥Hoehn 및 Yahr 단계 ≤3
- MAO(mono-amine oxidase)-B 억제제(Selegeline 또는 rasagiline)는 등록 전 최소 6주 동안 허용되지 않습니다.
- 최소 4주 동안 매일 800mg 레보도파로 의학적으로 안정적이어야 합니다.
- QTc 간격 350-460ms(포함)
- 참가자는 기준선과 치료 후 12개월에 LP를 기꺼이 받아야 합니다.
제외 기준:
- 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 또는 긴 QT 증후군 환자 - QTc≥461ms
- QTc 간격을 연장하고 심근 경색 또는 심부전, 협심증, 부정맥을 포함한 모든 심혈관 질환의 병력을 연장하는 것으로 알려진 병용 약물
다음을 포함한 심장 질환의 병력 또는 존재:
- 심혈관 또는 뇌혈관 사건(예: 심근 경색, 불안정 협심증 또는 뇌졸중)
- 울혈 성 심부전증
- 1도, 2도 또는 3도 방실 차단, 부비동 증후군 또는 기타 심각한 심장 리듬 장애
- Torsade de Pointes의 역사
스크리닝 시 또는 이전 30일 동안 다음 약물 중 하나로 치료 및/또는 시험 과정 동안 계획된 사용:
- Class I 또는 III 항부정맥제(예: 퀴니딘)
- QT 연장 약물로 치료(www.crediblemeds.org)- 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 제외(예: 시탈로프람, 팍실, 졸로프트, 심발타, 세르트랄린 등...)
- 강력한 CYP3A4 억제제(자몽 주스 포함). 강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리트로마이신, 아타자나비르, 인디나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 보리코나졸)의 병용 사용은 피해야 합니다. 자몽 제품은 또한 닐로티닙의 혈청 농도를 증가시킬 수 있습니다. 이러한 약제를 사용한 치료가 필요한 경우 Nilotinib 치료를 중단해야 합니다.
- 쿠마딘(와파린), 헤파린, 에녹사파린, 달티파린, 자렐토 등을 포함한 항응고제
- 세인트 존스 워트 및 기타 강력한 CYP3A4 유도제(예: 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈)의 병용 사용은 이러한 제제가 닐로티닙의 농도를 감소시킬 수 있으므로 피해야 합니다.
- AST 및/또는 ALT > 정상 상한치의 100%로 정의되는 비정상적인 간 기능
- 혈청 크레아티닌 > 정상 상한치의 1.5배로 정의되는 신부전
- HIV, 임상적으로 중요한 만성 간염 또는 기타 활동성 감염의 병력
- 여성은 수유 중이거나 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 여성이 아니어야 합니다.
- 간 또는 췌장 질환의 병력
- 피질기저핵 변성, 핵상 주시마비, 다계통 위축, 만성 외상성 뇌병증, 전두엽 치매의 징후, 뇌졸중 병력, 두부 손상 또는 뇌염, 소뇌 징후, 조기 중증 자율 신경 침범, 바빈스키 징후를 포함한 특발성 PD 이외의 증후군을 나타내는 임상 징후
- 정신병, 주요 우울증, 양극성 장애, 알코올 또는 약물 남용을 포함한 주요 정신 질환에 대한 간질, 국소 뇌 병변, 의식 상실을 동반한 두부 손상 또는 DSM-IV 기준의 지난 2년 동안의 현재 증거 또는 병력
- 임상적으로 중요하거나 불안정한 혈액학적, 간장, 심혈관, 폐, 위장관, 내분비, 대사, 신장 또는 기타 전신 질환 또는 검사실 이상을 포함하여 참가자가 연구 약물을 받기에 부적합하게 만드는 모든 중요한 임상 장애 또는 검사 결과의 증거
- 활동성 신생물 질환, 유방암을 포함하여 스크리닝 전 5년의 암 병력(피부 흑색종 또는 안정적인 전립선암의 병력은 제외되지 않음)
- LP에 대한 금기 사항: 이전 요천추 척추 수술, 심각한 퇴행성 관절 질환 또는 척추 기형, 혈소판 < 100,000, 쿠마딘/와파린 사용 또는 출혈 장애 병력
- 면역억제제(예: IVig)
- 다른 임상 연구에 활성 참가자로 등록해서는 안 됩니다.
- DLB의 진단
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
위약 비교기: 위약
모집되고 세(3) 그룹(팔)에 1:1:1로 무작위로 할당될 칠십오(75)명의 참가자 중 그룹 1의 25명의 환자는 위약("설탕 알약")을 받게 됩니다. 12개월 및 3개월 동안 1일 1회 입으로 캡슐(식사 없이 복용).
|
그룹 1의 25명의 환자는 12개월 및 3개월 추적 관찰 동안 매일 1회(식사 없이 복용) 위약("설탕 알약") 1캡슐을 투여받습니다.
다른 이름들:
|
|
활성 비교기: 닐로티닙 150mg
75명의 참가자를 모집하고 세(3) 그룹(팔)에 1:1:1로 무작위로 배정할 참가자 중 그룹 2의 25명의 환자는 1일 1회 150mg 닐로티닙 1캡슐을 투여받게 됩니다. 식사) 12개월 및 3개월 추적.
|
그룹 2의 25명의 환자는 12개월 및 3개월 후속 조치 동안 매일 1회(식사 없이 복용) 150mg 닐로티닙 1캡슐을 투여받습니다.
다른 이름들:
|
|
활성 비교기: 닐로티닙 300mg
75명의 참가자를 모집하고 3개 그룹(팔)에 1:1:1로 무작위로 배정할 참가자 중 3그룹의 25명의 환자는 1일 1회 닐로티닙 300mg 1캡슐을 투여받게 됩니다. 식사) 12개월 및 3개월 추적.
|
그룹 3의 25명의 환자는 12개월 및 3개월 후속 조치 동안 매일 1회(식사 없이 복용) 300mg 닐로티닙 1캡슐을 투여받습니다.
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
부작용 및/또는 비정상적인 실험실 값의 발생을 경험한 참가자 수에 의해 안전성이 측정됩니다.
기간: 12 개월
|
연구 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나 확실하거나 확실히 관련이 있는 것으로 간주되는 부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)뿐만 아니라 비정상적인 실험실 값을 가진 참가자 수를 평가하여 안전성을 측정합니다.
|
12 개월
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
뇌척수액의 호모바닐산 수치에 대한 닐로티닙 치료의 효과
기간: 12 개월
|
조사관은 기준선과 12개월 사이에 호모바닐산의 뇌척수액 수준에 대한 닐로티닙의 효과를 결정할 것입니다.
|
12 개월
|
공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Pagan F, Hebron M, Valadez EH, Torres-Yaghi Y, Huang X, Mills RR, Wilmarth BM, Howard H, Dunn C, Carlson A, Lawler A, Rogers SL, Falconer RA, Ahn J, Li Z, Moussa C. Nilotinib Effects in Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies. J Parkinsons Dis. 2016 Jul 11;6(3):503-17. doi: 10.3233/JPD-160867.
- Fowler AJ, Ahn J, Hebron M, Chiu T, Ayoub R, Mulki S, Ressom H, Torres-Yaghi Y, Wilmarth B, Pagan FL, Moussa C. CSF MicroRNAs Reveal Impairment of Angiogenesis and Autophagy in Parkinson Disease. Neurol Genet. 2021 Nov 12;7(6):e633. doi: 10.1212/NXG.0000000000000633. eCollection 2021 Dec.
- Pagan FL, Hebron ML, Wilmarth B, Torres-Yaghi Y, Lawler A, Mundel EE, Yusuf N, Starr NJ, Anjum M, Arellano J, Howard HH, Shi W, Mulki S, Kurd-Misto T, Matar S, Liu X, Ahn J, Moussa C. Nilotinib Effects on Safety, Tolerability, and Potential Biomarkers in Parkinson Disease: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020 Mar 1;77(3):309-317. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4200.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2017년 1월 1일
기본 완료 (예상)
2020년 5월 1일
연구 완료 (예상)
2020년 7월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2016년 11월 1일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2016년 11월 2일
처음 게시됨 (추정)
2016년 11월 4일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2019년 3월 14일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2019년 3월 13일
마지막으로 확인됨
2019년 3월 1일
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
위약 경구 캡슐에 대한 임상 시험
-
EtectRX, Inc.Quotient Sciences완전한
-
Massachusetts General HospitalNational Cancer Institute (NCI); Mayo Clinic; Columbia University; National Institutes of Health... 그리고 다른 협력자들모집하지 않고 적극적으로
-
Federal University of the Valleys of Jequitinhonha...완전한
-
Hospital AvicenneAdeprina알려지지 않은
-
Biomedical Development CorporationNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI); University of Kentucky알려지지 않은