Nilotinibin vaikutus Parkinsonin taudin turvallisuuteen, siedettävyyteen, farmakokinetiikkaan ja biomarkkereihin (PD Nilotinib)
torstai 11. kesäkuuta 2026 päivittänyt: Fernando Pagan MD, Georgetown University
Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan pienten nilotinibiannosten vaikutusta Parkinsonin taudin turvallisuuteen, siedettävyyteen, farmakokinetiikkaan ja biomarkkereihin
Parkinsonin tauti (PD) on toiseksi yleisin neurodegeneratiivinen sairaus, joka aiheuttaa motorisia ja ei-motorisia oireita.
PD:lle on ominaista dopaminergisten (DA) neuronien kuolema substantia nigra (SN) pars compactassa ja inkluusioiden muodostuminen, jotka tunnetaan nimellä Lewy-kappaleet (LB), jotka sisältävät pääasiassa aggregoitunutta alfa-synukleiinia.
Nilotinibi (Tasigna®, AMN107, Novartis, Sveitsi) on Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä, ja se sietää hyvin CML-hoitoa suun kautta annettavilla annoksilla 600-800 mg päivässä.
Nilotinibi tunkeutuu aivoihin ja edistää alfa-synukleiinin ja p-Tau:n autofagista hajoamista, mikä johtaa DA-neuronien eloonjäämiseen ja motorisen toiminnan parantamiseen PD-malleissa.
Näissä tutkimuksissa nilotinibia (1–10 mg/kg päivässä) käytettiin merkittävästi pienemmällä annoksella kuin kliinisesti hyväksytty annos (jopa 1200 mg päivässä) KML:ssä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Yksityiskohtainen kuvaus
Perustuen vahvaan esikliiniseen näyttöön nilotinibin vaikutuksista neurodegeneratiivisiin patologioihin, mukaan lukien neurotoksisten proteiinien, välittäjäaineiden (dopamiini ja glutamaatti), immuniteetti ja käyttäytyminen autofagiseen puhdistumaan, tutkijat suorittivat avoimen pilottikliinisen kokeen pitkälle edenneessä dementiassa (PDD) ) ja Lewy Body (DLB) -potilaat (vaihe 3–4).
Osallistujat (N=12) satunnaistettiin 1:1 saamaan kerran vuorokaudessa suun kautta annettavia 150 mg ja 300 mg nilotinibia 6 kuukauden ajan.
Tutkijoiden tiedot viittaavat siihen, että nilotinibi tunkeutuu aivoihin ja estää CSF Abelsonin (Abl) aktiivisuutta vähentämällä fosforyloitunutta Abl:ta esikliinisen tiedon mukaisesti.
Useat tutkimukset osoittavat, että CSF:n alfa-synukleiini ja Abeta42 vähenevät ja CSF:n kokonais-Tau ja p-Tau lisääntyvät PD:ssä ja DLB:ssä.
Tutkijoiden tiedot osoittavat, että CSF:n alfa-synukleiinin ja Abeta40/42:n menetys vaimenee 300 mg:lla (50 % KML-annoksesta) verrattuna 150 mg:aan nilotinibiä 6 kuukauden hoidon jälkeen.
CSF-homovanilliinihappo (HVA), joka on dopamiinin lopputuote, lisääntyy merkittävästi; ja CSF:n kokonais-Tau ja p-Tau vähenevät merkittävästi (N=5, P<0,05) 300 mg nilotinibillä lähtötilanteen ja 6 kuukauden hoidon välillä.
Huolimatta L-Dopa-korvaushoitojen vähentymisestä tutkimuksessamme, UDPRS I-IV -pisteet paranivat 150 mg:lla (3,5 pistettä) ja 300 mg:lla (11 pistettä) lähtötasosta 6 kuukauteen ja heikkenivät (13,7 pistettä ja 11,4 pistettä) kolmen kuukauden hoidon lopettamisen jälkeen. 150mg ja 300mg, vastaavasti.
Muut ei-motoriset toiminnot, esim.
ummetus korjaantui kaikilla potilailla ja kognitio parani myös (3,5 pistettä) käyttämällä sekä Mini-Mental Status -tutkimusta (MMSE) että Scales for Excomes in Parkinson's Disease-Cognition (SCOPA-Cog) lähtötilanteen ja 6 kuukauden välillä.
MMSE-pisteet palasivat lähtötasolle 3 kuukauden nilotinibin lopettamisen jälkeen.
Nämä tiedot ovat erittäin vakuuttavia arvioitaessa nilotinibin vaikutuksia faasin II satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa PD-potilailla.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
75
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Yhdysvallat, 20007
- MedStar Georgetown University Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
40 vuotta - 90 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kirjallinen tietoinen suostumus
- Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen ja noudattamaan tutkimusmenettelyjä. Kohteet, jotka eivät pysty antamaan suostumusta, voivat käyttää laillisesti valtuutettua edustajaa (LAR).
- Potilaat iältään 40-90 vuotta, lääketieteellisesti vakaa
- PD:n diagnoosi Yhdistyneen kuningaskunnan aivopankin diagnostisten kriteerien mukaan
- PD-potilaat, joiden MoCA on ≥ 22
- 2.5 ≥Hoehn ja Yahr vaihe ≤3
- Monoamiinioksidaasin (MAO)-B:n estäjät (Selegeline tai rasagiliini) eivät ole sallittuja vähintään 6 viikkoa ennen ilmoittautumista
- On oltava lääketieteellisesti vakaa 800 mg Levodopa-annoksella päivittäin vähintään 4 viikon ajan
- QTc-väli 350-460 ms, mukaan lukien
- Osallistujien on oltava valmiita läpäisemään LP lähtötilanteessa ja 12 kuukautta hoidon jälkeen
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla on hypokalemia, hypomagnesemia tai pitkä QT-oireyhtymä - QTc≥461 ms
- Samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa ja mitä tahansa sydän- ja verisuonitautia, mukaan lukien sydäninfarkti tai sydämen vajaatoiminta, angina pectoris, rytmihäiriö
Sydänsairauksien historia tai olemassaolo, mukaan lukien:
- Kardiovaskulaarinen tai aivoverisuonitapahtuma (esim. sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai aivohalvaus)
- Sydämen vajaatoiminta
- Ensimmäisen, toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos, sinus-oireyhtymä tai muut vakavat sydämen rytmihäiriöt
- Mikä tahansa Torsade de Pointesin historia
Hoito jollakin seuraavista lääkkeistä seulonnan aikana tai sitä edeltäneiden 30 päivän aikana ja/tai suunniteltu käyttö kokeen aikana:
- Hoito luokan IA tai III rytmihäiriölääkkeillä (esim. kinidiini)
- Hoito QT-aikaa pidentävillä lääkkeillä (www.crediblemeds.org) - pois lukien selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI:t) (esim. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertraline jne...)
- Vahvat CYP3A4:n estäjät (mukaan lukien greippimehu). Vahvojen CYP3A4-estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, atatsanaviiri, indinaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini, vorikonatsoli) samanaikaista käyttöä on vältettävä. Greippituotteet voivat myös lisätä seerumin nilotinibipitoisuuksia. Jos hoito jollakin näistä aineista on tarpeen, nilotinibihoito tulee keskeyttää.
- Antikoagulantit, mukaan lukien Coumadin (varfariini), hepariini, enoksapariini, daltipariini, ksarelto jne.
- Mäkikuismaa ja muiden vahvojen CYP3A4-induktorien (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali) samanaikaista käyttöä on vältettävä, koska nämä aineet voivat alentaa nilotinibin pitoisuutta.
- Epänormaali maksan toiminta määritellään ASAT:ksi ja/tai ALT:ksi > 100 % normaalin ylärajasta
- Munuaisten vajaatoiminta, jonka seerumin kreatiniini on > 1,5 kertaa normaalin yläraja
- Aiempi HIV, kliinisesti merkittävä krooninen hepatiitti tai muu aktiivinen infektio
- Naaraat eivät saa olla imettäviä, tiineitä tai mahdollisesti tiineitä
- Maksa- tai haimasairauden sairaushistoria
- Kliiniset oireet, jotka viittaavat muihin oireyhtymiin kuin idiopaattiseen PD:hen, mukaan lukien kortikobasaalinen rappeuma, supranukleaarinen katseen halvaus, monisysteeminen surkastuminen, krooninen traumaattinen enkefalopatia, frontaalisen dementian merkit, aivohalvaus, päävamma tai enkefaliitti, pikkuaivojen oireet, varhainen vakava autonominen oireyhtymä, Babinski
- Tämänhetkiset todisteet tai historia viimeisen kahden vuoden ajalta epilepsiasta, fokaalista aivovauriosta, tajunnan menetykseen liittyvästä päävammosta tai DSM-IV-kriteereistä minkä tahansa vakavan psykiatrisen häiriön osalta, mukaan lukien psykoosi, vakava masennus, kaksisuuntainen mielialahäiriö, alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö
- Todisteet kaikista merkittävistä kliinisistä häiriöistä tai laboratoriolöydöksistä, jotka tekevät osallistujasta sopimattoman saamaan tutkimuslääkettä, mukaan lukien kliinisesti merkittävä tai epästabiili hematologinen, maksan, sydän- ja verisuonijärjestelmän, keuhkojen, maha-suolikanavan, endokriininen, aineenvaihdunta-, munuais- tai muu systeeminen sairaus tai laboratorioarvojen poikkeavuus
- Aktiivinen kasvainsairaus, syöpähistoria viisi vuotta ennen seulontaa, mukaan lukien rintasyöpä (aihomelanooma tai stabiili eturauhassyöpä eivät ole poissulkevia)
- LP:n vasta-aiheet: aiempi lumbosakraalisen selkärangan leikkaus, vakava rappeuttava nivelsairaus tai selkärangan epämuodostuma, verihiutaleet < 100 000, Coumadin/warfariinin käyttö tai aiempi verenvuotohäiriö
- Ei saa käyttää immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. IVig)
- Ei saa ilmoittautua aktiiviseksi osallistujaksi toiseen kliiniseen tutkimukseen
- DLB:n diagnoosi
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Seitsemästäkymmenestä viidestä (75) osallistujasta, jotka rekrytoidaan ja jaetaan satunnaisesti 1:1:1 kolmeen (3) ryhmään (käsivarsiin), 25 potilasta ryhmässä 1 saavat lumelääkettä ("sokeripilleri") yhden (1) kapseli suun kautta kerran päivässä (ottaen ilman ateriaa) 12 kuukauden ajan ja 3 kuukauden seurannan ajan.
|
25 potilasta ryhmässä 1 saavat lumelääkettä ("sokeripilleri") yhden (1) kapselin kerran päivässä (ottaen ilman ateriaa) 12 kuukauden ja 3 kuukauden seurannan ajan.
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Nilotinibi 150 mg
Seitsemästäkymmenestä viidestä (75) osallistujasta, jotka rekrytoidaan ja jaetaan satunnaisesti 1:1:1 kolmeen (3) ryhmään (käsivarsiin), 25 potilasta ryhmässä 2 saavat 150 mg nilotinibia yhden (1) kapselin kerran päivässä (ottaen ilman ateria) 12 kuukauden ja 3 kuukauden seurannan ajan.
|
25 potilasta ryhmässä 2 saavat 150 mg nilotinibia yhden (1) kapselin kerran päivässä (ottaen ilman ateriaa) 12 kuukauden ajan ja 3 kuukauden seurannan ajan.
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Nilotinibi 300 mg
Seitsemästäkymmenestä viidestä (75) osallistujasta, jotka rekrytoidaan ja jaetaan satunnaisesti 1:1:1 kolmeen (3) ryhmään (käsivarsiin), 25 potilasta ryhmässä 3 saavat 300 mg nilotinibia yhden (1) kapselin kerran päivässä (ottaen ilman ateria) 12 kuukauden ja 3 kuukauden seurannan ajan.
|
25 potilasta ryhmässä 3 saavat 300 mg nilotinibia yhden (1) kapselin kerran päivässä (ottaen ilman ateriaa) 12 kuukauden ajan ja 3 kuukauden seurannan ajan.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Safety Will be Measured by Number of Participants Experiencing the Occurrence of Adverse Events
Aikaikkuna: 12 months
|
Safety will be measured by assessing number of participants with adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) deemed to be possibly, probably, or definitely related to the study drug.
|
12 months
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Biomarker Analysis
Aikaikkuna: 12 months
|
Quantification of homovanillic acid (HVA) and 3,4,-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) in human CSF by ultra-high performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry in cerebrospinal fluid at 12 months.
|
12 months
|
|
Biomarker Analysis (Amyloid Markers) in Cerebral Spinal Fluid (CSF)
Aikaikkuna: 12 months
|
Quantification of alpha-synuclein (a-syn), oligomeric a-syn, phospho-Tau (181) (p-Tau(181)), and Total Tau (tTau) in human CSF by Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) at 12 months.
|
12 months
|
|
Biomarker Analysis (Ratio of Amyloid Markers) in Cerebral Spinal Fluid (CSF)
Aikaikkuna: 12 months
|
Ratio of oligomeric a-syn to alpha-synuclein (a-syn), and phospho-Tau (181) (p-Tau(181)) to Total Tau (tTau) in human CSF at 12 months.
|
12 months
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Fernando L Pagan, MD, Georgetown University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Pagan F, Hebron M, Valadez EH, Torres-Yaghi Y, Huang X, Mills RR, Wilmarth BM, Howard H, Dunn C, Carlson A, Lawler A, Rogers SL, Falconer RA, Ahn J, Li Z, Moussa C. Nilotinib Effects in Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies. J Parkinsons Dis. 2016 Jul 11;6(3):503-17. doi: 10.3233/JPD-160867.
- Fowler AJ, Ahn J, Hebron M, Chiu T, Ayoub R, Mulki S, Ressom H, Torres-Yaghi Y, Wilmarth B, Pagan FL, Moussa C. CSF MicroRNAs Reveal Impairment of Angiogenesis and Autophagy in Parkinson Disease. Neurol Genet. 2021 Nov 12;7(6):e633. doi: 10.1212/NXG.0000000000000633. eCollection 2021 Dec.
- Pagan FL, Hebron ML, Wilmarth B, Torres-Yaghi Y, Lawler A, Mundel EE, Yusuf N, Starr NJ, Anjum M, Arellano J, Howard HH, Shi W, Mulki S, Kurd-Misto T, Matar S, Liu X, Ahn J, Moussa C. Nilotinib Effects on Safety, Tolerability, and Potential Biomarkers in Parkinson Disease: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020 Mar 1;77(3):309-317. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4200.
- Joshi D, Kulkarni M, Parekh P, Shah S, Greig NH, Acharya S. Targeting protein kinases in Parkinson's disease: the emerging role of phytoconstituents. Nutr Neurosci. 2025 Dec;28(12):1532-1563. doi: 10.1080/1028415X.2025.2531356. Epub 2025 Jul 18.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Sunnuntai 1. tammikuuta 2017
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Perjantai 1. toukokuuta 2020
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Keskiviikko 1. heinäkuuta 2020
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 1. marraskuuta 2016
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 2. marraskuuta 2016
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Perjantai 4. marraskuuta 2016
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Perjantai 12. kesäkuuta 2026
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 11. kesäkuuta 2026
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. kesäkuuta 2026
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- IRB# 2016-0380
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .