Obésité pédiatrique et dysfonction cardiovasculaire

Contexte L'obésité infantile entraîne un large éventail de complications graves, augmentant le risque de morbidité et de mortalité prématurées et soulevant des préoccupations de santé publique. De plus, les enfants obèses sont plus susceptibles de devenir des adultes obèses, avec un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires (MCV). Un groupe de facteurs de risque de MCV a été identifié chez des enfants aussi jeunes que 5 ans. De plus, chez les adolescents et les jeunes adultes, la présence de facteurs de risque de MCV est corrélée à l'athérosclérose coronarienne asymptomatique. L'obésité infantile a été liée à une altération de la structure et de la fonction cardiaques.

L'athérogenèse et les lésions de la paroi artérielle commencent pendant l'enfance et il existe des preuves évolutives que les indicateurs cliniques de l'athérosclérose tels que l'épaisseur intima-média de l'artère carotide (CIMT), la rigidité artérielle et la fonction endothéliale sont altérés chez les enfants obèses. De plus, on sait peu de choses sur l'association potentielle entre les altérations cardiovasculaires précoces et les anomalies métaboliques chez les enfants obèses. Le syndrome métabolique (MetS) est un groupe de caractéristiques, qui comprend la dyslipidémie, l'hypertension et l'obésité viscérale, conférant un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2. Peu d'études ont étudié l'association du MetS avec les changements cardiovasculaires pendant l'enfance. L'hyperuricémie a été reconnue comme un facteur de risque de MCV chez l'adulte avec un impact négatif sur la longévité. Cependant, les données en âge pédiatrique manquent encore et l'association entre l'hyperuricémie et les anomalies cardiovasculaires chez les enfants obèses est encore inconnue. De plus, l'obésité est un état d'inflammation chronique de bas niveau et d'augmentation du stress oxydatif. Le stress oxydatif joue un rôle important dans la pathogenèse des altérations cardiovasculaires en déclenchant ou en exacerbant les processus biochimiques accompagnant la dysfonction endothéliale.

De plus, le tissu adipeux agit comme une glande sécrétoire, libérant des hormones et des adipokines à activité pro- ou anti-inflammatoire. Des études cliniques sur des adultes obèses ont observé une association entre les taux plasmatiques d'adipokines et des marqueurs d'inflammation et/ou de stress oxydatif. Parmi les différentes adipokines, l'adiponectine semble jouer un rôle important. En effet, contrairement aux autres adipokines qui sont régulées positivement dans l'obésité, la sécrétion d'adiponectine est nettement réduite chez les sujets obèses. Deuxièmement, l'adiponectine semble exercer principalement des activités positives sur le métabolisme, le tonus vasculaire et la réaction inflammatoire. Par conséquent, contrairement aux autres adipokines, qui circulent en excès chez les sujets obèses et exercent des effets non bénéfiques lorsqu'elles sont chroniquement élevées, une carence plutôt qu'un excès d'adiponectine est impliquée dans les complications associées à l'obésité. Enfin, la concentration sérique d'adiponectine est très élevée par rapport à d'autres hormones et cytokines, ce qui suggère qu'en plus de se lier à des récepteurs spécifiques de haute affinité, cette protéine peut également avoir des cibles de faible affinité moins spécifiques. L'adiponectine a été associée à l'amélioration endothéliale et à la protection vasculaire grâce à l'activation d'une isoforme endothéliale de la signalisation liée à l'oxyde nitrique (eNOS) et à des propriétés anti-inflammatoires et des effets antiathérogéniques. Ainsi, une altération de la production d'adipokines pourrait être un mécanisme clé reliant l'obésité à l'inflammation et au stress oxydatif. La compréhension de ces mécanismes complexes et l'identification d'éventuels marqueurs précoces de dommages cardiovasculaires sont donc nécessaires afin d'établir des mesures préventives et thérapeutiques dans l'enfance et de diminuer la morbi-mortalité cardiovasculaire à l'âge adulte.

Sujets et méthodes Cette étude est une étude longitudinale monocentrique. Les sujets ont été recrutés à la Division de pédiatrie, Département des sciences de la santé, Université du Piémont Orientale, Novara (Italie). Le protocole d'étude était conforme aux directives éthiques de la Déclaration d'Helsinki et a été approuvé par le comité d'éthique local. Un consentement écrit éclairé a été obtenu de tous les sujets et de leurs parents avant l'étude. Les enquêteurs ont recruté consécutivement 80 enfants et adolescents caucasiens obèses (OB), âgés de 6 à 16 ans, et 20 témoins appariés (NW) de poids, d'âge et de sexe normaux. Les patients NW ont été évalués uniquement au départ, tandis que les sujets OB seront évalués au départ et après 6 (T6) et 12 mois (T12) d'un régime équilibré méditerranéen isocalorique plus un entraînement aérobie.

Évaluation dans les deux groupes (OB et NW)

Évaluation échocardiographique L'échocardiographie transthoracique à l'aide d'un échographe Vivid 7 Pro (General Electric Healthcare, États-Unis) sera réalisée par un échographiste et les images seront examinées par un cardiologue pédiatre expert, en aveugle aux données cliniques des patients. Les mesures du ventricule gauche (diamètre télédiastolique VG, LVEDD ; diamètre télésystolique VG, LVESD ; septum interventriculaire en fin de diastole, IVSD ; paroi postérieure VG en fin de diastole, LVPWD) et le diamètre de l'oreillette gauche (LAD) seront obtenus selon normes établies. Le volume LA maximal sera calculé à partir des vues agrandies apicales à 4 et 2 chambres du LA. Les volumes télédiastolique et télésystolique du VG et la fraction d'éjection du VG au repos seront calculés à partir de vues à 2 et 4 cavités, en utilisant une méthode modifiée du biplan de Simpson. La masse VG (LVM) sera dérivée de la formule de Devereux et indexée à la surface corporelle (indice de masse ventriculaire gauche [IMVG]). L'épaisseur de paroi relative (RWT) sera calculée comme le rapport (LVPWD x 2)/LVEDD. À l'aide du Doppler à ondes pulsées, les vitesses d'afflux mitral, la vitesse diastolique précoce maximale (E), la vitesse diastolique tardive maximale (A) et le rapport E/A seront mesurés.

Évaluation vasculaire Les mesures vasculaires seront effectuées avec une échographie haute résolution (Esaote MyLab25TM Gold, Esaote, Italie) à l'aide d'un transducteur linéaire de 8 mégahertz (mHz) et d'un transducteur convexe de 5 mHz pour l'aorte abdominale, par un échographiste expert et les images seront être ensuite examiné hors ligne par un chirurgien vasculaire expert ignorant l'état clinique des patients. L'échographie des artères carotides droite et gauche sera réalisée en décubitus dorsal, la tête tournée à 45° du côté imagé. La CIMT sera définie comme la distance moyenne entre le bord d'attaque de l'interface lumen-intima et le bord d'attaque de l'interface média-adventice de la paroi du fond, à environ 10 mm en aval de l'artère carotide commune. Le CIMT sera calculé par la moyenne de trois mesures effectuées à des intervalles de 0,2 mm.

Le diamètre de l'aorte abdominale sera mesuré à l'expansion systolique maximale (Ds) et à l'expansion diastolique minimale (Dd) à mi-chemin entre l'origine des artères rénales et le carrefour iliaque. La contrainte aortique (S) sera calculée à l'aide de la formule (S = (Ds-Dd)/Dd). Le module élastique de contrainte de pression (Ep) sera calculé à partir de S en utilisant la formule (Ep = (Ps-Pd)/S ; Ps = pression systolique aortique ; Pd = pression diastolique aortique). La contrainte de pression normalisée par la pression diastolique (Ep*) sera calculée à l'aide de la formule (Ep* = Ep/Pd). Alors que S est la déformation moyenne de la paroi aortique, Ep et Ep* sont la rigidité moyenne de l'aorte. Pour mesurer la dilatation médiée par le flux (FMD) de l'artère brachiale, un brassard pneumatique sera placé sur l'avant-bras droit, à 2 cm au-dessus de la fosse antécubitale et gonflé à un niveau suprasystolique (300 mmHg) pendant 5 minutes. Une évaluation continue de la vitesse Doppler sera obtenue simultanément et les données seront collectées en utilisant l'angle d'insonation le plus bas (entre 30° et 60°). Les diamètres de l'artère brachiale, la vitesse systolique maximale (PSV) et la vitesse télédiastolique (EDV) seront mesurés immédiatement après et 2 minutes après le relâchement du brassard, puis comparés aux valeurs basales prises immédiatement avant le gonflage. Le diamètre maximum enregistré suite à l'hyperémie réactive sera rapporté sous la forme d'un changement en pourcentage du diamètre au repos (FMD = diamètre du pic - diamètre de base/diamètre de base).

Variables anthropométriques La taille sera mesurée à 0,1 cm près à l'aide d'un stadiomètre Harpenden et le poids corporel à 0,1 kg près à l'aide d'une balance manuelle. L'indice de masse corporelle (IMC) sera calculé en divisant le poids corporel par la taille au carré (kg/m2). Le tour de taille (WC) sera mesuré au point haut de la crête iliaque autour de l'abdomen et a été enregistré au 0,1 cm près. Le tour de hanche sera mesuré sur la partie la plus large de la région fessière. Les stades pubertaires seront déterminés par un examen physique, en utilisant les critères de Marshall et Tanner. La pression artérielle systolique (SBP) et diastolique (DBP) sera mesurée trois fois à des intervalles de 2 minutes à l'aide d'un sphygmomanomètre à mercure standard avec un brassard de taille appropriée. Les valeurs moyennes seront utilisées pour l'analyse.

Évaluation uniquement dans le groupe OB

Variables biochimiques Après une nuit de jeûne de 12 h, des échantillons de sang seront prélevés pour mesurer : le glucose (mg/dL), l'insuline (μUI/mL), le cholestérol total (mg/dL), le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-c , mg/dL), triglycérides (mg/dL), sUA (mg/dL), en utilisant des méthodes standardisées dans le laboratoire de l'hôpital. Le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-c) sera calculé par la formule de Friedwald. La sUA (mg/dL) sera mesurée par la réaction de la méthode Fossati en utilisant de l'uricase avec un point final de type Trinder.

Les sujets OB subiront également un test de tolérance au glucose par voie orale (1,75 g de solution de glucose par kg, maximum 75 g) et des échantillons seront prélevés pour la détermination du glucose et de l'insuline toutes les 30 min. La résistance à l'insuline à jeun sera calculée à l'aide de la formule d'évaluation du modèle d'homéostasie (HOMA)-IR. La sensibilité à l'insuline à jeun et pendant l'HGPO sera calculée selon la formule de l'indice de contrôle quantitatif de la sensibilité à l'insuline (QUICKI) et de l'indice de Matsuda (ISI).

Détermination des interleukines (IL), du facteur de nécrose tumorale (TNF)α, de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI1), de l'adiponectine et des marqueurs plasmatiques du stress oxydatif IL-8, IL-10, IL-6, TNFα, PAI-1, adiponectine , la 3-nitrotyrosine, le malondialdéhyde (MDA), la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), la myéloperoxydase (MPO), le glutathion réduit (GSH) et la superoxyde dismutase (SOD) seront mesurés à l'aide de kits spécifiques. Le NO sera quantifié à partir d'échantillons de sang en utilisant le réactif de Griess.

Morphologie et fonction des mitochondries Les mitochondries seront isolées des monocytes. Des analyses ultrastructurales des mitochondries (au microscope électronique à transmission ZEISS 109) seront effectuées pour évaluer les changements morphologiques des mitochondries (gonflement mitochondrial, diminution de la densité de la matrice, différence possible dans la sous-fraction sous-plasmalemmale et intrafibrillaire des mitochondries, fission-fusion propriété mitochondriale dynamique , mitophagie). De plus, les mitochondries seront utilisées pour des tests in vitro de la consommation d'oxygène mitochondriale, de l'activité du complexe I (NAD+/NADH), du potentiel transmembranaire et de l'expression des protéines dynamiques mitochondriales (rapport de fusion et de fission par analyse Western blot des mitofusines 1 et 2).

Déroulement des mesures dans le groupe OB Toutes les évaluations décrites précédemment seront réalisées au départ et après 6 (T6) et 12 mois (T12) d'un régime équilibré méditerranéen isocalorique plus entraînement aérobie.

Analyse et interventions nutritionnelles Un endocrinologue clinique pédiatrique bien formé et expérimenté évaluera la consommation alimentaire de tous les sujets et administrera un régime isocalorique méditerranéen équilibré aux enfants OB. Pour évaluer la consommation alimentaire, les aliments seront divisés selon les groupes d'aliments de base classiques par l'Institut italien de recherche sur l'alimentation et la nutrition. Des questionnaires de fréquence alimentaire, validés pour une large tranche d'âge, seront également remplis par les parents. Le conseil nutritionnel sera effectué au départ et après 6 et 12 mois, conformément aux directives italiennes LARN (Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti) et à la pyramide alimentaire italienne.

De plus, les sujets obèses subiront un régime d'entraînement physique. L'exercice sera effectué quotidiennement et consistera en 60 minutes d'activité physique aérobique. Les parents consigneront chaque jour, sur un questionnaire spécifique, les entraînements effectués.