Педиатрическое ожирение и сердечно-сосудистая дисфункция

Актуальность темы Детское ожирение вызывает широкий спектр тяжелых осложнений, увеличивая риск преждевременной заболеваемости и смертности и вызывая озабоченность в области общественного здравоохранения. Кроме того, дети с ожирением более склонны к ожирению у взрослых с более высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Кластер факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний был выявлен у детей в возрасте до 5 лет. Кроме того, среди подростков и молодых людей наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний коррелирует с бессимптомным коронарным атеросклерозом. Детское ожирение связано с нарушением структуры и функции сердца.

Атерогенез и повреждение стенок артерий начинаются в детстве, и появляются доказательства того, что клинические показатели атеросклероза, такие как толщина комплекса интима-медиа сонных артерий (CIMT), жесткость артерий и функция эндотелия, изменяются у детей с ожирением. Кроме того, мало что известно о потенциальной связи между ранними изменениями сердечно-сосудистой системы и метаболическими нарушениями у детей с ожирением. Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность признаков, включающих дислипидемию, артериальную гипертензию и висцеральное ожирение, что приводит к более высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа. В нескольких исследованиях изучалась связь метаболического синдрома с сердечно-сосудистыми изменениями в детстве. Гиперурикемия была признана фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых с негативным влиянием на продолжительность жизни. Однако данные о педиатрическом возрасте все еще отсутствуют, и связь между гиперурикемией и сердечно-сосудистыми нарушениями у детей с ожирением до сих пор неизвестна. Кроме того, ожирение является состоянием хронического слабовыраженного воспаления и повышенного окислительного стресса. Окислительный стресс играет важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых изменений, либо запуская, либо усугубляя биохимические процессы, сопровождающие эндотелиальную дисфункцию.

Кроме того, жировая ткань действует как секреторная железа, выделяющая гормоны и адипокины с про- или противовоспалительной активностью. Клинические исследования взрослых с ожирением выявили связь между уровнями адипокинов в плазме и маркерами воспаления и/или окислительного стресса. Среди различных адипокинов важную роль, по-видимому, играет адипонектин. Действительно, в отличие от других адипокинов, которые активируются при ожирении, секреция адипонектина заметно снижается у тучных субъектов. Во-вторых, адипонектин, по-видимому, оказывает преимущественно положительное влияние на метаболизм, тонус сосудов и воспалительную реакцию. Следовательно, в отличие от других адипокинов, которые циркулируют в избытке у пациентов с ожирением и оказывают неблагоприятное воздействие при хроническом повышении, дефицит, а не избыток адипонектина связан с осложнениями, связанными с ожирением. Наконец, концентрация адипонектина в сыворотке крови очень высока по сравнению с другими гормонами и цитокинами, что позволяет предположить, что, помимо связывания со специфическими высокоаффинными рецепторами, этот белок также может иметь некоторые менее специфичные низкоаффинные мишени. Адипонектин был связан с улучшением состояния эндотелия и защитой сосудов за счет активации эндотелиальной изоформы оксида азота (eNOS), связанной с передачей сигналов, а также с противовоспалительными свойствами и антиатерогенными эффектами. Таким образом, нарушение продукции адипокинов может быть ключевым механизмом, связывающим ожирение с воспалением и окислительным стрессом. Поэтому понимание этих сложных механизмов и идентификация возможных ранних маркеров сердечно-сосудистого повреждения необходимы для разработки профилактических и терапевтических мер в детском возрасте и снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте.

Предметы и методы. Это исследование является одноцентровым лонгитюдным исследованием. Субъекты были набраны в отделении педиатрии Департамента медицинских наук Восточного университета Пьемонта, Новара (Италия). Протокол исследования соответствовал этическим принципам Хельсинкской декларации и был одобрен местным комитетом по этике. Перед исследованием было получено информированное письменное согласие от всех испытуемых и их родителей. Исследователи последовательно зарегистрировали 80 детей и подростков европеоидной расы с ожирением (OB) в возрасте от 6 до 16 лет и 20 человек из контрольной группы с нормальным весом, возрастом и полом (NW). Пациенты с NW оценивались только на исходном уровне, в то время как пациенты с OB будут оцениваться на исходном уровне, а также через 6 (T6) и 12 месяцев (T12) изокалорийной средиземноморской сбалансированной диеты плюс аэробные тренировки.

Оценка в обеих группах (OB и NW)

Эхокардиографическая оценка Трансторакальная эхокардиограмма с использованием ультразвукового сканера Vivid 7 Pro (General Electric Healthcare, США) будет выполняться сонографистом, а изображения будут просматриваться опытным детским кардиологом, который не знает клинических данных пациентов. Измерения левого желудочка (конечно-диастолический диаметр ЛЖ, КДРЛЖ; конечно-систолический диаметр ЛЖ, КСДЛЖ; межжелудочковая перегородка в конце диастолы, МЖП; задняя стенка ЛЖ в конце диастолы, КДРЛЖ) и диаметр левого предсердия (ПМЖП) будут получены в соответствии с установленные стандарты. Максимальный объем ЛП будет рассчитываться из апикальных 4- и 2-камерных увеличенных изображений ЛП. Конечно-диастолический и конечно-систолический объемы ЛЖ и фракция выброса ЛЖ в покое будут рассчитываться из 2- и 4-камерных проекций с использованием модифицированного биплоскостного метода Симпсона. Массу ЛЖ (МЛЖ) рассчитывают по формуле Деверо и индексируют по площади поверхности тела (индекс массы левого желудочка [ИМЛЖ]). Относительная толщина стенки (RWT) рассчитывается как отношение (LVPWD x 2)/LVEDD. С помощью импульсно-волнового допплера будут измеряться скорости митрального притока, пиковая ранняя диастолическая скорость (Е), пиковая позднедиастолическая скорость (А), отношение Е/А.

Сосудистая оценка Сосудистые измерения будут выполняться с помощью УЗИ высокого разрешения (Esaote MyLab25TM Gold, Esaote, Италия) с использованием линейного датчика 8 мегагерц (мГц) и конвексного датчика 5 МГц для брюшной аорты экспертом УЗИ, а изображения будут быть затем рассмотрены в автономном режиме опытным сосудистым хирургом, слепым к клиническому статусу пациентов. Ультразвуковое исследование правой и левой сонных артерий будет выполняться в положении лежа на спине с поворотом головы на 45° в сторону, на которую производится визуализация. CIMT будет определяться как среднее расстояние от ведущего края интерфейса просвет-интима до ведущего края медиа-адвентициального интерфейса дальней стенки, приблизительно на 10 мм дистальнее общей сонной артерии. CIMT будет рассчитываться как среднее значение трех измерений, выполненных с интервалом 0,2 мм.

Диаметр брюшной аорты будет измеряться при максимальном систолическом расширении (Ds) и минимальном диастолическом расширении (Dd) в средней точке между местом отхождения почечных артерий и подвздошным карфуром. Деформация аорты (S) рассчитывается по формуле (S = (Ds-Dd)/Dd). Модуль упругости деформации давления (Ep) будет рассчитываться из S по формуле (Ep=(Ps-Pd)/S; Ps= систолическое давление в аорте; Pd= диастолическое давление в аорте). Деформация давления, нормализованная по диастолическому давлению (Ep*), будет рассчитываться по формуле (Ep* = Ep/Pd). В то время как S представляет собой среднюю деформацию стенки аорты, Ep и Ep* представляют собой среднюю жесткость аорты. Для измерения дилатации, опосредованной потоком плечевой артерии (FMD), пневматическую манжету помещают на правое предплечье на 2 см выше локтевой ямки и надувают до супрасистолического уровня (300 мм рт. ст.) в течение 5 минут. Одновременно будет проводиться непрерывная доплеровская оценка скорости, и данные будут собираться с использованием наименьшего угла инсонации (между 30° и 60°). Диаметры плечевых артерий, пиковая систолическая скорость (PSV) и конечная диастолическая скорость (EDV) будут измеряться сразу после и через 2 минуты после снятия манжеты, а затем сравниваться с базальными значениями, полученными непосредственно перед раздуванием. Максимальный диаметр, зарегистрированный после реактивной гиперемии, будет представлен как процентное изменение диаметра в покое (FMD = пиковый диаметр - исходный диаметр/исходный диаметр).

Антропометрические переменные Рост будет измеряться с точностью до 0,1 см с помощью ростомера Харпендена, а масса тела с точностью до 0,1 кг с использованием ручных весов. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывается как масса тела, деленная на квадрат роста (кг/м2). Окружность талии (ОТ) измеряется в верхней точке гребня подвздошной кости вокруг живота и регистрируется с точностью до 0,1 см. Окружность бедер будет измеряться по самой широкой части ягодичной области. Стадии полового созревания будут определяться физическим осмотром с использованием критериев Маршалла и Таннера. Систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление будут измерять три раза с двухминутными интервалами с помощью стандартного ртутного сфигмоманометра с манжетой соответствующего размера. Для анализа будут использоваться средние значения.

Оценка только в группе OB

Биохимические показатели После 12-часового голодания в течение ночи берут образцы крови для измерения: глюкозы (мг/дл), инсулина (мкЕд/мл), общего холестерина (мг/дл), липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). , мг/дл), триглицериды (мг/дл), МК (мг/дл) с использованием стандартных методов в лаборатории больницы. Липопротеин-холестерин низкой плотности (LDL-c) будет рассчитываться по формуле Фридвальда. sUA (мг/дл) будет измеряться реакцией по методу Фоссати с использованием уриказы с конечной точкой, подобной Триндеру.

Субъекты OB также будут проходить пероральный тест на толерантность к глюкозе (1,75 г раствора глюкозы на кг, максимум 75 г), и образцы для определения глюкозы и инсулина будут браться каждые 30 минут. Инсулинорезистентность натощак будет рассчитываться по формуле оценки модели гомеостаза (HOMA)-IR. Чувствительность к инсулину натощак и во время ПГТТ будет рассчитываться по формуле Количественного контрольного индекса чувствительности к инсулину (QUICKI) и индекса Мацуда (ISI).

Определение интерлейкинов (ИЛ), фактора некроза опухоли (ФНО)α, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI1), адипонектина и плазматических маркеров оксидативного стресса IL-8, IL-10, IL-6, TNFα, PAI-1, адипонектина , 3-нитротирозин, малоновый диальдегид (МДА), образование активных форм кислорода (АФК), миелопероксидазу (МПО), восстановленный глутатион (GSH) и супероксиддисмутазу (СОД) будут измерять с использованием специальных наборов. NO будет определяться количественно из образцов крови с использованием реактива Грисса.

Морфология и функция митохондрий Митохондрии будут выделены из моноцитов. Ультраструктурный анализ митохондрий (с помощью просвечивающего электронного микроскопа ZEISS 109) будет проводиться для оценки морфологических изменений митохондрий (набухание митохондрий, снижение плотности матрикса, возможная разница в субплазмалеммальной и внутрифибриллярной субфракциях митохондрий, динамическая принадлежность митохондрий к делению-слиянию). митофагия). Кроме того, митохондрии будут использоваться для анализа in vitro потребления кислорода митохондриями, активности комплекса I (NAD+/NADH), трансмембранного потенциала и экспрессии митохондриальных динамических белков (соотношение слияния и деления с помощью вестерн-блоттинга митофузинов 1 и 2).

Временной ход измерений в группе акушерства Все ранее описанные оценки будут проводиться в начале исследования, а также через 6 (Т6) и 12 месяцев (Т12) изокалорийной средиземноморской сбалансированной диеты в сочетании с аэробными тренировками.

Анализ питания и вмешательства Хорошо обученный и опытный клинический детский эндокринолог оценит потребление пищи всеми субъектами и назначит изокалорийную средиземноморскую сбалансированную диету акушерским детям. Чтобы оценить потребление продуктов питания, продукты будут разделены в соответствии с классическими основными группами продуктов питания Итальянским институтом исследований продуктов питания и питания. Родители также будут заполнять анкеты о частоте приема пищи, утвержденные для широкого круга возрастов. Консультации по питанию будут проводиться на исходном уровне и через 6 и 12 месяцев в соответствии с итальянскими рекомендациями LARN (Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti) и итальянской пищевой пирамидой.

Кроме того, субъекты с ожирением будут проходить режим тренировок. Упражнения будут проводиться ежедневно и будут состоять из 60 минут аэробной физической активности. Родители будут ежедневно записывать в специальную анкету пройденное обучение.