Lasten liikalihavuus ja sydän- ja verisuonihäiriöt

Tausta Lapsuuden liikalihavuus aiheuttaa monenlaisia ​​vakavia komplikaatioita, mikä lisää ennenaikaisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riskiä ja lisää kansanterveydellisiä huolenaiheita. Lisäksi lihavat lapset ovat alttiimpia lihaviksi aikuisiksi, ja heillä on suurempi sydän- ja verisuonitautien (CVD) riski. Jo 5-vuotiailla lapsilla on tunnistettu joukko sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä. Lisäksi nuorten ja nuorten aikuisten keskuudessa sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden esiintyminen korreloi oireettoman sepelvaltimon ateroskleroosin kanssa. Lapsuuden liikalihavuus on yhdistetty sydämen rakenteen ja toiminnan heikkenemiseen.

Aterogeneesi ja valtimon seinämän vauriot alkavat lapsuudessa, ja on jatkuvasti näyttöä siitä, että ateroskleroosin kliiniset indikaattorit, kuten kaulavaltimon intima-median paksuus (CIMT), valtimon jäykkyys ja endoteelin toiminta ovat muuttuneet lihavilla lapsilla. Lisäksi tiedetään vähän mahdollisesta yhteydestä varhaisten sydän- ja verisuonimuutosten ja aineenvaihdunnan poikkeavuuksien välillä lihavilla lapsilla. Metabolinen oireyhtymä (MetS) on joukko ominaisuuksia, joihin kuuluvat dyslipidemia, verenpainetauti ja sisäelinten liikalihavuus, mikä lisää sydän- ja verisuonitautien ja tyypin 2 diabeteksen riskiä. Harvat tutkimukset tutkivat MetS:n yhteyttä kardiovaskulaarisiin muutoksiin lapsuuden aikana. Hyperurikemia on tunnustettu aikuisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijäksi, jolla on negatiivinen vaikutus pitkäikäisyyteen. Tietoa lasten iästä ei kuitenkaan vielä ole, eikä yhteyttä hyperurikemian ja liikalihavien lasten sydän- ja verisuonihäiriöiden välillä vielä tunneta. Lisäksi liikalihavuus on kroonisen matalan tason tulehduksen ja lisääntyneen oksidatiivisen stressin tila. Oksidatiivisella stressillä on tärkeä rooli sydän- ja verisuonimuutosten patogeneesissä joko laukaisemalla tai pahentamalla endoteelin toimintahäiriöihin liittyviä biokemiallisia prosesseja.

Lisäksi rasvakudos toimii eritysrauhasena vapauttaen hormoneja ja adipokiineja, joilla on tulehdusta ehkäisevää tai anti-inflammatorista aktiivisuutta. Lihavilla aikuisilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu yhteys plasman adipokiinitasojen ja tulehduksen ja/tai oksidatiivisen stressin merkkiaineiden välillä. Eri adipokiinien joukossa adiponektiinilla näyttää olevan tärkeä rooli. Itse asiassa, toisin kuin muut adipokiinit, joiden liikalihavuus säätelee voimakkaammin, adiponektiinin eritys vähenee huomattavasti lihavilla henkilöillä. Toiseksi adiponektiinilla näyttää olevan pääasiassa positiivisia vaikutuksia aineenvaihduntaan, verisuonten sävyyn ja tulehdusreaktioon. Näin ollen, toisin kuin muut adipokineet, joita liikalihavilla henkilöillä kiertää liikaa ja joilla on epäedullisia vaikutuksia kroonisesti kohonneina, adiponektiinin puute on osallisena liikalihavuuteen liittyviin komplikaatioihin. Lopuksi, seerumin adiponektiinin pitoisuus on erittäin korkea verrattuna muihin hormoneihin ja sytokiineihin, mikä viittaa siihen, että spesifisiin korkean affiniteetin reseptoreihin sitoutumisen lisäksi tällä proteiinilla voi olla myös joitain vähemmän spesifisiä alhaisen affiniteetin kohteita. Adiponektiini on yhdistetty endoteelin paranemiseen ja verisuonten suojaamiseen aktivoimalla typpioksidiin (eNOS) liittyvän signaalin endoteelin isoformia, ja sillä on anti-inflammatorisia ominaisuuksia ja antiaterogeenisiä vaikutuksia. Siten heikentynyt adipokiinien tuotanto voi olla avainmekanismi, joka yhdistää liikalihavuuden tulehdukseen ja oksidatiiviseen stressiin. Näiden monimutkaisten mekanismien ymmärtäminen ja sydän- ja verisuonivaurioiden mahdollisten varhaisten merkkiaineiden tunnistaminen ovat siksi välttämättömiä ennaltaehkäisevien ja terapeuttisten toimenpiteiden toteuttamiseksi lapsuudessa ja sydän- ja verisuonisairauksien sekä aikuisiän kuolleisuuden vähentämiseksi.

Aiheet ja menetelmät Tämä tutkimus on yhden keskuksen pitkittäistutkimus. Koehenkilöt rekrytoitiin Piedmont Orientalen yliopiston, Novaran (Italia) terveystieteiden laitoksen pediatrian osastolle. Tutkimussuunnitelma oli Helsingin julistuksen eettisten ohjeiden mukainen ja paikallisen eettisen toimikunnan hyväksymä. Tietoinen kirjallinen suostumus saatiin kaikilta koehenkilöiltä ja heidän vanhemmiltaan ennen tutkimusta. Tutkijat ottivat peräkkäin mukaan 80 valkoihoista lihavaa (OB) lasta ja nuorta, iältään 6-16 vuotta, ja 20 normaalipainoista, ikää ja sukupuolta vastaavaa verrokkia (NW). NW-potilaat arvioitiin vain lähtötilanteessa, kun taas OB-potilaat arvioidaan lähtötilanteessa ja 6 (T6) ja 12 kuukauden (T12) isokalorisen tasapainoisen välimerellisen ruokavalion ja aerobisen harjoittelun jälkeen.

Arviointi molemmissa ryhmissä (OB ja NW)

Ekokardiografinen arviointi Transtorakaalisen kaikukuvauksen Vivid 7 Pro -ultraääniskannerin (General Electric Healthcare, USA) avulla suorittaa sonografi, ja kuvat tarkastelee ammattitaitoinen lastenkardiologi, joka on sokeutunut potilaiden kliinisiin tietoihin. Vasemman kammion (LV:n loppudiastolinen halkaisija, LVEDD; LV-pään systolinen halkaisija, LVESD; kammioiden väliseinä diastolen lopussa, IVSD; LV:n takaseinä loppudiastolessa, LVPWD) ja vasemman eteisen halkaisija (LAD) mitataan vakiintuneita standardeja. Suurin LA-tilavuus lasketaan LA:n apikaalisista 4- ja 2-kammioisista zoomatuista näkymistä. LV:n loppudiastoliset ja loppusystoliset tilavuudet sekä LV-ejektiofraktio levossa lasketaan 2- ja 4-kammionäkymästä käyttäen modifioitua Simpsonin kaksitasomenetelmää. LV-massa (LVM) johdetaan Devereux'n kaavasta ja indeksoidaan kehon pinta-alaan (vasemman kammion massaindeksi [LVMI]). Suhteellinen seinämän paksuus (RWT) lasketaan suhteessa (LVPWD x 2)/LVEDD. Pulssiaallon Doppleria käyttämällä mitataan mitraalisen sisäänvirtauksen nopeudet, huippudiastolinen huippunopeus (E), huippu myöhäinen diastolinen nopeus (A), E/A-suhde.

Verisuonten arviointi Verisuonimittaukset suoritetaan korkearesoluutioisella ultraäänitutkimuksella (Esaote MyLab25TM Gold, Esaote, Italia) käyttäen 8 megahertsin (mHz) lineaarianturia ja 5 MHz kuperaanturia vatsa-aortan osalta, ammattisonografin toimesta ja kuvat. Verisuonikirurgin asiantuntija tarkastaa sen sitten offline-tilassa, joka on sokeutunut potilaan kliinisen tilan suhteen. Oikean ja vasemman kaulavaltimoiden ultraäänitutkimus tehdään makuuasennossa päätä käännettynä 45° poispäin kuvattavasta sivusta. CIMT määritellään keskimääräiseksi etäisyydeksi ontelon ja intiman välisen rajapinnan etureunasta kaukoseinän media-adventitia-rajapinnan etureunaan, noin 10 mm distaalisesti yhteisestä kaulavaltimosta. CIMT lasketaan kolmen 0,2 mm:n välein suoritetun mittauksen keskiarvona.

Vatsan aortan halkaisija mitataan maksimaalisella systolisella ekspansiolla (Ds) ja minimidiastolisella laajenemisella (Dd) munuaisvaltimoiden alkukohdan ja suoliluun karrefourin keskipisteessä. Aortan rasitus (S) lasketaan käyttämällä kaavaa (S = (Ds-Dd)/Dd). Painevenymän kimmomoduuli (Ep) lasketaan S:stä kaavalla (Ep=(Ps-Pd)/S; Ps= aortan systolinen paine; Pd= aortan diastolinen paine). Diastolisella paineella normalisoitu painevenymä (Ep*) lasketaan kaavalla (Ep* = Ep/Pd). S on aortan seinämän keskimääräinen jännitys, kun taas Ep ja Ep* ovat aortan keskimääräinen jäykkyys. Brakiaalisen valtimoiden virtausvälitteisen laajenemisen (FMD) mittaamiseksi pneumaattinen mansetti asetetaan oikeaan kyynärvarteen 2 cm kyynärpään yläpuolelle ja painetaan suprasystoliselle tasolle (300 mmHg) 5 minuutin ajaksi. Jatkuva Doppler-nopeusarviointi saadaan samanaikaisesti, ja tiedot kerätään käyttäen alinta insonaatiokulmaa (välillä 30° - 60°). Olkavaltimon halkaisijat, huippusystolinen nopeus (PSV) ja loppudiastolinen nopeus (EDV) mitataan välittömästi mansetin vapauttamisen jälkeen ja 2 minuuttia sen jälkeen, ja sitten niitä verrataan juuri ennen täyttöä otettuihin perusarvoihin. Reaktiivisen hyperemian jälkeen kirjattu enimmäishalkaisija ilmoitetaan lepohalkaisijan prosentuaalisena muutoksena (FMD = huipun halkaisija - perusviivan halkaisija/perusviivan halkaisija).

Antropometriset muuttujat Pituus mitataan 0,1 cm:n tarkkuudella Harpenden-stadiometrillä ja ruumiinpaino 0,1 kg:n tarkkuudella manuaalisella punnitusvaa'alla. Painoindeksi (BMI) lasketaan jaettuna painon neliöllä (kg/m2). Vyötärön ympärysmitta (WC) mitataan suoliluun harjanteen korkeimmasta kohdasta vatsan ympärillä ja se mitataan lähimpään 0,1 cm:n tarkkuudella. Lonkan ympärysmitta mitataan pakaraalueen leveimmältä osalta. Murrosiän vaiheet määritetään fyysisellä tarkastuksella Marshallin ja Tannerin kriteerein. Systolinen (SBP) ja diastolinen (DBP) verenpaine mitataan kolme kertaa 2 minuutin välein käyttämällä tavallista elohopeaverenpainemittaria, jossa on sopiva mansetin koko. Analyysissä käytetään keskiarvoja.

Arviointi vain OB-ryhmässä

Biokemialliset muuttujat 12 tunnin yön paaston jälkeen verinäytteitä mitataan: glukoosi (mg/dl), insuliini (μUI/mL), kokonaiskolesteroli (mg/dl), korkeatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (HDL-c) , mg/dl), triglyseridit (mg/dl), sUA (mg/dl), käyttäen standardoituja menetelmiä sairaalan laboratoriossa. Matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (LDL-c) lasketaan Friedwaldin kaavalla. sUA (mg/dL) mitataan Fossati-menetelmän reaktiolla käyttäen urikaasia Trinderin kaltaisella päätepisteellä.

OB-koehenkilöille tehdään myös suun kautta otettava glukoositoleranssitesti (1,75 g glukoosiliuosta/kg, enintään 75 g) ja näytteet otetaan glukoosin ja insuliinin määritystä varten 30 minuutin välein. Insuliiniresistenssi paaston aikana lasketaan käyttämällä kaavaa homeostasis model assessment (HOMA)-IR. Insuliiniherkkyys paaston aikana ja OGTT:n aikana lasketaan kvantitatiivisen insuliiniherkkyyden tarkistusindeksin (QUICKI) ja Matsuda-indeksin (ISI) kaavana.

Interleukiinien (IL), tuumorinekroositekijän (TNF)α:n, plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-1:n (PAI1), adiponektiinin ja oksidatiivisen stressin plasmamarkkerien IL-8, IL-10, IL-6, TNFα, PAI-1, adiponektiinin määritys , 3-nitrotyrosiini, malondialdehydi (MDA), reaktiivisten happiyhdisteiden (ROS) muodostuminen, myeloperoksidaasi (MPO), pelkistetty glutationi (GSH) ja superoksididismutaasi (SOD) mitataan käyttämällä erityispakkauksia. NO määrä mitataan verinäytteistä käyttämällä Griess-reagenssia.

Mitokondrioiden morfologia ja toiminta Mitokondriot eristetään monosyyteistä. Mitokondrioiden ultrarakenneanalyysit (transmissioelektronimikroskoopilla ZEISS 109) suoritetaan mitokondrioiden morfologisten muutosten arvioimiseksi (mitokondrioiden turpoaminen, matriisitiheyden väheneminen, mahdollinen ero mitokondrioiden sub-plasmalemmaalisessa ja fibrillaarisessa alafraktiossa, fissio-fuusiodynaaminen mitokondrioiden soveltuvuus , mitofagia). Lisäksi mitokondrioita käytetään mitokondrioiden hapenkulutuksen, kompleksi I -aktiivisuuden (NAD+/NADH), transmembraanipotentiaalin ja mitokondrioiden dynaamisten proteiinien ilmentymisen in vitro -määrityksiin (fuusio- ja fissiosuhde mitofusiini 1:n ja 2:n Western blot -analyysin avulla).

Mittausten aikakulku OB-ryhmässä Kaikki aiemmin kuvatut arvioinnit suoritetaan lähtötilanteessa ja 6 (T6) ja 12 kuukauden (T12) isokalorisen Välimeren tasapainoisen ruokavalion ja aerobisen harjoittelun jälkeen.

Ravitsemusanalyysi ja interventiot Hyvin koulutettu ja kokenut kliininen lasten endokrinologi arvioi ruoan kulutuksen kaikissa koehenkilöissä ja huolehtii isokalorisesta Välimeren tasapainoisesta ruokavaliosta OB-lapsille. Ruoan kulutuksen arvioimiseksi Italian elintarvike- ja ravitsemusinstituutti jakaa ruoat klassisten perusruokaryhmien mukaan. Myös vanhemmat täyttävät ruokatiheyskyselyt, jotka on validoitu monenlaisille ikäryhmille. Ravitsemusneuvonta suoritetaan lähtötilanteessa ja 6 ja 12 kuukauden kuluttua Italian LARN:n (Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti) ohjeiden ja italialaisen ruokapyramidin mukaisesti.

Lisäksi lihaville henkilöille suoritetaan harjoitteluohjelma. Harjoitusta tehdään päivittäin ja se sisältää 60 minuuttia aerobista liikuntaa. Vanhemmat kirjaavat suoritetun koulutuksen joka päivä erityiseen kyselyyn.