Obesidad Pediátrica y Disfunción Cardiovascular

Fondo La obesidad infantil causa una amplia gama de complicaciones graves, lo que aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad prematuras y plantea preocupaciones de salud pública. Además, los niños obesos son más propensos a convertirse en adultos obesos, con mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV). Se ha identificado un grupo de factores de riesgo de ECV en niños de hasta 5 años de edad. Además, entre los adolescentes y adultos jóvenes, la presencia de factores de riesgo de ECV se correlaciona con la aterosclerosis coronaria asintomática. La obesidad infantil se ha relacionado con una estructura y función cardiaca deteriorada.

La aterogénesis y el daño de la pared arterial comienzan durante la infancia y hay evidencia en evolución de que los indicadores clínicos de la aterosclerosis, como el grosor íntima-media de la arteria carótida (CIMT), la rigidez arterial y la función endotelial, están alterados en niños obesos. Además, se sabe poco sobre la posible asociación entre alteraciones cardiovasculares tempranas y anomalías metabólicas en niños obesos. El síndrome metabólico (MetS) es un grupo de características, que incluye dislipidemia, hipertensión y obesidad visceral, lo que confiere un mayor riesgo de ECV y diabetes tipo 2. Pocos estudios investigaron la asociación de MetS con cambios cardiovasculares durante la infancia. La hiperuricemia ha sido reconocida como un factor de riesgo de ECV en adultos con un impacto negativo en la longevidad. Sin embargo, aún faltan datos en edad pediátrica y aún se desconoce la asociación entre hiperuricemia y anomalías cardiovasculares en niños obesos. Además, la obesidad es un estado de inflamación crónica de bajo nivel y aumento del estrés oxidativo. El estrés oxidativo juega un papel importante en la patogenia de las alteraciones cardiovasculares, ya sea desencadenando o exacerbando los procesos bioquímicos que acompañan a la disfunción endotelial.

Además, el tejido adiposo actúa como una glándula secretora, liberando hormonas y adipocinas con actividad pro o antiinflamatoria. Estudios clínicos de adultos obesos han observado una asociación entre los niveles plasmáticos de adipoquinas y marcadores de inflamación y/o estrés oxidativo. Entre varias adipoquinas, la adiponectina parece jugar un papel importante. De hecho, en contraste con otras adipocinas que están reguladas por aumento en la obesidad, la secreción de adiponectina se reduce notablemente en sujetos obesos. En segundo lugar, la adiponectina parece ejercer principalmente actividades positivas sobre el metabolismo, el tono vascular y la reacción inflamatoria. En consecuencia, a diferencia de otras adipoquinas, que circulan en exceso en sujetos obesos y ejercen efectos no beneficiosos cuando se elevan crónicamente, la deficiencia más que el exceso de adiponectina está implicada en las complicaciones asociadas con la obesidad. Finalmente, la concentración sérica de adiponectina es muy alta en comparación con otras hormonas y citoquinas, lo que sugiere que además de unirse a receptores específicos de alta afinidad, esta proteína también puede tener algunos objetivos menos específicos de baja afinidad. La adiponectina se ha asociado con la mejora endotelial y la protección vascular a través de la activación de una isoforma endotelial de señalización relacionada con el óxido nítrico (eNOS) y con propiedades antiinflamatorias y efectos antiaterogénicos. Por lo tanto, una producción alterada de adipocinas puede ser un mecanismo clave que vincule la obesidad con la inflamación y el estrés oxidativo. El conocimiento de estos complejos mecanismos y la identificación de posibles marcadores precoces de daño cardiovascular son, por tanto, necesarios para establecer medidas preventivas y terapéuticas en la infancia y disminuir la morbimortalidad cardiovascular en la edad adulta.

Sujetos y métodos Este estudio es un estudio longitudinal de un solo centro. Los sujetos fueron reclutados en la División de Pediatría, Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de Piedmont Orientale, Novara (Italia). El protocolo del estudio estuvo de acuerdo con las pautas éticas de la Declaración de Helsinki y ha sido aprobado por el Comité Ético local. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos y sus padres antes del estudio. Los investigadores reclutaron consecutivamente a 80 niños y adolescentes caucásicos obesos (OB), de 6 a 16 años de edad, y 20 controles pareados (NW) de peso, edad y sexo normales. Los pacientes NW fueron evaluados solo al inicio, mientras que los sujetos OB serán evaluados al inicio y después de 6 (T6) y 12 meses (T12) de una dieta equilibrada mediterránea isocalórica más entrenamiento aeróbico.

Evaluación en ambos grupos (OB y NW)

Evaluación ecocardiográfica El ecocardiograma transtorácico con un ecógrafo Vivid 7 Pro (General Electric Healthcare, EE. UU.) lo realizará un ecografista y las imágenes serán revisadas por un cardiólogo pediátrico experto, ciego a los datos clínicos de los pacientes. Las mediciones del ventrículo izquierdo (diámetro telediastólico del VI, LVEDD; diámetro telesistólico del VI, LVESD; tabique interventricular al final de la diástole, IVSD; pared posterior del VI al final de la diástole, LVPWD) y el diámetro de la aurícula izquierda (LAD) se obtendrán de acuerdo con normas establecidas. El volumen máximo de LA se calculará a partir de vistas ampliadas apicales de 4 y 2 cámaras de LA. Los volúmenes telediastólico y telesistólico del VI y la fracción de eyección del VI en reposo se calcularán a partir de vistas de 2 y 4 cámaras, usando un método biplano de Simpson modificado. La masa del VI (LVM) se derivará de la fórmula de Devereux y se indexará al área de superficie corporal (índice de masa del ventrículo izquierdo [IMVI]). El espesor de pared relativo (RWT) se calculará como la relación (LVPWD x 2)/LVEDD. Usando el Doppler de onda pulsada, se medirán las velocidades de entrada mitral, la velocidad diastólica temprana máxima (E), la velocidad diastólica tardía máxima (A), la relación E/A.

Evaluación vascular Las mediciones vasculares se realizarán con una ultrasonografía de alta resolución (Esaote MyLab25TM Gold, Esaote, Italia) usando un transductor lineal de 8 megahercios (mHz) y un transductor convexo de 5 mHz para la aorta abdominal, por un ecografista experto y las imágenes serán ser revisado fuera de línea por un cirujano vascular experto que desconoce el estado clínico de los pacientes. La ecografía de las arterias carótidas derecha e izquierda se realizará en posición supina con la cabeza girada 45° en dirección opuesta al lado del que se están tomando las imágenes. El CIMT se definirá como la distancia media desde el borde anterior de la interfaz lumen-íntima hasta el borde anterior de la interfaz media-adventicia de la pared opuesta, aproximadamente 10 mm distal a la arteria carótida común. CIMT se calculará mediante el promedio de tres mediciones realizadas a intervalos de 0,2 mm.

El diámetro de la aorta abdominal se medirá en la máxima expansión sistólica (Ds) y mínima diastólica (Dd) en el punto medio entre el origen de las arterias renales y el carrefour ilíaco. La tensión aórtica (S) se calculará utilizando la fórmula (S = (Ds-Dd)/Dd). El módulo elástico de deformación por presión (Ep) se calculará a partir de S mediante la fórmula (Ep=(Ps-Pd)/S; Ps= presión sistólica aórtica; Pd= presión diastólica aórtica). La deformación por presión normalizada por la presión diastólica (Ep*), se calculará mediante la fórmula (Ep* = Ep/Pd). Mientras que S es la tensión media de la pared aórtica, Ep y Ep* son la rigidez media de la aorta. Para medir la dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial, se colocará un manguito neumático en el antebrazo derecho, 2 cm por encima de la fosa antecubital y se inflará a un nivel suprasistólico (300 mmHg) durante 5 minutos. Se obtendrá simultáneamente una evaluación de velocidad Doppler continua y los datos se recopilarán utilizando el ángulo de insonación más bajo (entre 30° y 60°). Los diámetros de la arteria braquial, la velocidad sistólica máxima (PSV) y la velocidad diastólica final (EDV) se medirán inmediatamente después y 2 minutos después de soltar el manguito y luego se compararán con los valores basales tomados inmediatamente antes del inflado. El diámetro máximo registrado después de la hiperemia reactiva se informará como un cambio porcentual del diámetro en reposo (FMD = diámetro máximo - diámetro de referencia/diámetro de referencia).

Variables antropométricas La talla se medirá con precisión de 0,1 cm con un estadiómetro Harpenden y el peso corporal con una precisión de 0,1 kg con una báscula manual. El índice de masa corporal (IMC) se calculará dividiendo el peso corporal por la altura al cuadrado (kg/m2). La circunferencia de la cintura (CC) se medirá en el punto más alto de la cresta ilíaca alrededor del abdomen y se registrará con una precisión de 0,1 cm. La circunferencia de la cadera se medirá sobre la parte más ancha de la región glútea. Los estadios puberales se determinarán mediante examen físico, utilizando los criterios de Marshall y Tanner. La presión arterial sistólica (SBP) y diastólica (DBP) se medirá tres veces a intervalos de 2 minutos utilizando un esfigmomanómetro de mercurio estándar con un tamaño de manguito adecuado. Los valores medios se utilizarán para el análisis.

Evaluación solo en el grupo OB

Variables bioquímicas Tras ayuno nocturno de 12 h, se tomarán muestras de sangre para la determinación de: glucosa (mg/dL), insulina (μUI/mL), colesterol total (mg/dL), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c , mg/dL), triglicéridos (mg/dL), sUA (mg/dL), utilizando métodos estandarizados en el Laboratorio del Hospital. El colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) se calculará mediante la fórmula de Friedwald. sUA (mg/dL) se medirá mediante la reacción del método de Fossati utilizando uricasa con un punto final similar al de Trinder.

Los sujetos OB también se someterán a una prueba de tolerancia oral a la glucosa (1,75 g de solución de glucosa por kg, máximo 75 g) y se tomarán muestras para la determinación de glucosa e insulina cada 30 min. La resistencia a la insulina en ayunas se calculará utilizando la fórmula de evaluación del modelo de homeostasis (HOMA)-IR. La sensibilidad a la insulina en ayunas y durante la OGTT se calculará como la fórmula del índice de verificación de sensibilidad a la insulina cuantitativa (QUICKI) y el índice de Matsuda (ISI).

Determinación de interleucinas (IL), factor de necrosis tumoral (TNF)α, inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI1), adiponectina y marcadores plasmáticos de estrés oxidativo IL-8, IL-10, IL-6, TNFα, PAI-1, adiponectina , 3-nitrotirosina, malondialdehído (MDA), generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), mieloperoxidasa (MPO), glutatión reducido (GSH) y superóxido dismutasa (SOD) se medirán mediante kits específicos. El NO se cuantificará a partir de muestras de sangre utilizando el reactivo de Griess.

Morfología y función de las mitocondrias Las mitocondrias se aislarán de los monocitos. Se realizarán análisis ultraestructurales de las mitocondrias (a través del microscopio electrónico de transmisión ZEISS 109) para evaluar los cambios mitocondriales morfológicos (hinchazón mitocondrial, disminución de la densidad de la matriz, posible diferencia en la subfracción subplasmalémica e intrafibrilar de las mitocondrias, propiedad mitocondrial dinámica de fisión-fusión). , mitofagia). Además, las mitocondrias se utilizarán para ensayos in vitro de consumo de oxígeno mitocondrial, actividad del complejo I (NAD+/NADH), potencial transmembrana y expresión de proteínas dinámicas mitocondriales (relación de fusión y fisión a través del análisis de transferencia Western de mitofusina 1 y 2).

Evolución temporal de las mediciones en el grupo OB Todas las evaluaciones descritas anteriormente se realizarán al inicio y después de 6 (T6) y 12 meses (T12) de dieta mediterránea isocalórica equilibrada más entrenamiento aeróbico.

Análisis e intervenciones nutricionales Un endocrinólogo clínico pediátrico bien formado y experimentado evaluará el consumo de alimentos en todos los sujetos y administrará una dieta mediterránea isocalórica equilibrada en niños OB. Para evaluar el consumo de alimentos, los alimentos se dividirán según los grupos de alimentos básicos clásicos por el Instituto Italiano de Investigación sobre Alimentación y Nutrición. Los padres también completarán cuestionarios de frecuencias alimentarias, validados para una amplia gama de edades. El asesoramiento nutricional se realizará al inicio y después de 6 y 12 meses, de acuerdo con las Directrices italianas LARN (Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti) y la pirámide alimentaria italiana.

Además, los sujetos obesos se someterán a un régimen de entrenamiento físico. El ejercicio se realizará diariamente y consistirá en 60 minutos de actividad física aeróbica. Los padres registrarán cada día, en un cuestionario específico, la formación realizada.