Pediatrisk fedme og kardiovaskulær dysfunksjon

Bakgrunn Fedme hos barn forårsaker et bredt spekter av alvorlige komplikasjoner, øker risikoen for tidlig sykelighet og dødelighet og vekker bekymringer for folkehelsen. I tillegg er overvektige barn mer utsatt for å bli overvektige voksne, med høyere risiko for hjerte- og karsykdommer (CVD). En klynge av CVD-risikofaktorer er identifisert hos barn så unge som 5 år. Videre, blant ungdom og unge voksne, korrelerer tilstedeværelsen av CVD-risikofaktorer med asymptomatisk koronar aterosklerose. Fedme hos barn har vært relatert til nedsatt hjertestruktur og funksjon.

Aterogenese og skade på arteriell vegg begynner i løpet av barndommen, og det er stadig nye bevis for at kliniske indikatorer på aterosklerose som carotis artery intima-media thickness (CIMT), arteriell stivhet og endotelfunksjon endres hos overvektige barn. I tillegg er lite kjent om den potensielle sammenhengen mellom tidlige kardiovaskulære endringer og metabolske abnormiteter hos overvektige barn. Metabolsk syndrom (MetS) er en klynge av funksjoner, som inkluderer dyslipidemi, hypertensjon og visceral fedme, noe som gir en høyere risiko for CVD og type 2 diabetes. Få studier undersøkte sammenhengen mellom MetS og kardiovaskulære endringer i barndommen. Hyperurikemi har blitt anerkjent som en risikofaktor for CVD hos voksne med en negativ innvirkning på lang levetid. Imidlertid mangler data for pediatrisk alder fortsatt, og sammenhengen mellom hyperurikemi og kardiovaskulære abnormiteter hos overvektige barn er fortsatt ukjent. Videre er fedme en tilstand av kronisk lav-nivå betennelse og økt oksidativt stress. Oksidativt stress spiller en viktig rolle i patogenesen av kardiovaskulære endringer ved enten å utløse eller forverre de biokjemiske prosessene som følger med endotelial dysfunksjon.

Dessuten fungerer fettvev som en sekretorisk kjertel, og frigjør hormoner og adipokiner med pro- eller anti-inflammatorisk aktivitet. Kliniske studier av overvektige voksne har observert en sammenheng mellom plasmanivåer av adipokiner og markører for betennelse og/eller oksidativt stress. Blant ulike adipokiner ser det ut til at adiponectin spiller en viktig rolle. Faktisk, i motsetning til andre adipokiner som er oppregulert ved fedme, er utskillelsen av adiponektin markant redusert hos overvektige personer. For det andre ser det ut til at adiponectin hovedsakelig utøver positive aktiviteter på metabolisme, vaskulær tonus og inflammatorisk reaksjon. Følgelig, i motsetning til andre adipokiner, som sirkulerer i overkant hos overvektige personer og har ugunstige effekter når de er kronisk forhøyet, er mangel snarere enn overskudd av adiponektin involvert i fedme-assosierte komplikasjoner. Til slutt er serumkonsentrasjonen av adiponektin veldig høy sammenlignet med andre hormoner og cytokiner, noe som tyder på at bortsett fra binding til spesifikke høyaffinitetsreseptorer, kan dette proteinet også ha noen mindre spesifikke lavaffinitetsmål. Adiponectin har blitt assosiert med endotelforbedring og vaskulær beskyttelse gjennom aktivering av en endotelial isoform av nitrogenoksid (eNOS)-relatert signalering og med anti-inflammatoriske egenskaper og antiaterogene effekter. Dermed kan en svekket produksjon av adipokiner være en nøkkelmekanisme som forbinder fedme med betennelse og oksidativt stress. Forståelsen av disse komplekse mekanismene og identifiseringen av mulige tidlige markører for kardiovaskulær skade er derfor nødvendig for å etablere forebyggende og terapeutiske tiltak i barndommen og redusere kardiovaskulær sykelighet og dødelighet i voksen alder.

Emner og metoder Denne studien er en longitudinell enkeltsenterstudie. Emner ble rekruttert ved avdeling for pediatri, avdeling for helsevitenskap, University of Piedmont Orientale, Novara (Italia). Studieprotokollen var i samsvar med de etiske retningslinjene i Helsinki-erklæringen og er godkjent av den lokale etiske komiteen. Informert skriftlig samtykke ble innhentet fra alle forsøkspersoner og deres foreldre før studien. Etterforskerne registrerte fortløpende 80 kaukasiske overvektige (OB) barn og ungdom i alderen 6 til 16 år, og 20 kontroller med normal vekt, alder og kjønn (NW). NW-pasienter ble evaluert bare ved baseline, mens OB-personer vil bli evaluert ved baseline og etter 6 (T6) og 12 måneder (T12) med et isokalorisk middelhavskosthold pluss aerob trening.

Vurdering i begge grupper (OB og NW)

Ekkokardiografisk vurdering Transthorax ekkokardiogram ved hjelp av en Vivid 7 Pro ultralydskanner (General Electric Healthcare, USA) vil bli utført av en sonograf og bildene vil bli gjennomgått av en ekspert pediatrisk kardiolog, blindet for pasientens kliniske data. Målinger av venstre ventrikkel (LV end-diastolic diameter, LVEDD; LV end-systolic diameter, LVESD; interventricular septum at end diastole, IVSD; LV posterior wall at end diastole, LVPWD) og venstre atrium diameter (LAD) vil bli oppnådd iht. etablerte standarder. Maksimalt LA-volum vil bli beregnet fra apikale 4- og 2-kammer zoomede visninger av LA. LV endediastoliske og endesystoliske volumer og LV ejeksjonsfraksjonen i hvile vil bli beregnet fra 2- og 4-kammervisninger, ved bruk av en modifisert Simpsons biplan-metode. LV-masse (LVM) vil bli avledet fra Devereux-formelen og indeksert til kroppsoverflate (venstre ventrikkelmasseindeks [LVMI]). Relativ veggtykkelse (RWT) vil bli beregnet som forholdet (LVPWD x 2)/LVEDD. Ved bruk av pulsert bølgedoppler vil mitralinnstrømningshastigheter, topp tidlig diastolisk hastighet (E), topp sen diastolisk hastighet (A), E/A-forhold, bli målt.

Vaskulær vurdering Vaskulære målinger vil bli utført med høyoppløselig ultralyd (Esaote MyLab25TM Gold, Esaote, Italia) ved bruk av en 8-megaHertz (mHz) lineær transduser og en 5 mHz konveks transduser for abdominal aorta, av en ekspert sonograf og bilder vil bli deretter gjennomgått offline av en ekspert vaskulær kirurg blindet for pasientens kliniske status. Ultrasonografi av høyre og venstre halspulsårer vil bli utført i ryggleie med hodet vendt 45° bort fra siden som avbildes. CIMT vil bli definert som den gjennomsnittlige avstanden fra forkanten av lumen-intima-grensesnittet til forkanten av media-adventitia-grensesnittet til den fjerne veggen, omtrent 10 mm distalt til den felles halspulsåren. CIMT vil bli beregnet ved gjennomsnittet av tre målinger utført med 0,2 mm intervaller.

Den abdominale aortadiameteren vil bli målt ved maksimal systolisk ekspansjon (Ds) og minimum diastolisk ekspansjon (Dd) ved midtpunktet mellom nyrearterieopprinnelsen og iliaccarrefour. Aortabelastning (S) vil bli beregnet ved hjelp av formelen (S = (Ds-Dd)/Dd). Trykktøyningselastisk modul (Ep) vil bli beregnet fra S ved å bruke formelen (Ep=(Ps-Pd)/S; Ps= aorta systolisk trykk; Pd= aorta diastolisk trykk). Trykkbelastning normalisert av diastolisk trykk (Ep*), vil bli beregnet ved hjelp av formelen (Ep* = Ep/Pd). Mens S er den gjennomsnittlige belastningen av aortaveggen, er Ep og Ep* den gjennomsnittlige stivheten til aorta. For å måle brachial arterie flow-mediert dilatasjon (FMD), vil en pneumatisk mansjett plasseres på høyre underarm, 2 cm over antecubital fossa og blåses opp til et suprasystolisk nivå (300 mmHg) i 5 minutter. En kontinuerlig dopplerhastighetsvurdering vil bli oppnådd samtidig, og data vil bli samlet inn ved å bruke den laveste insonasjonsvinkelen (mellom 30° og 60°). Brachialis arteriediametre, peak systolic velocity (PSV) og end diastolic velocity (EDV) vil bli målt umiddelbart etter og 2 minutter etter mansjettfrigjøringen og deretter sammenlignet med basalverdier tatt rett før oppblåsingen. Maksimal diameter registrert etter reaktiv hyperemi vil bli rapportert som en prosentvis endring av hvilediameter (FMD = peak diameter - baseline diameter/baseline diameter).

Antropometriske variabler Høyde vil bli målt til nærmeste 0,1 cm ved hjelp av et Harpenden stadiometer, og kroppsvekt til nærmeste 0,1 kg ved hjelp av en manuell vekt. Kroppsmasseindeks (BMI) vil bli beregnet som kroppsvekt delt på kvadratisk høyde (kg/m2). Midjeomkrets (WC) vil bli målt på det høyeste punktet av hoftekammen rundt magen og ble registrert til nærmeste 0,1 cm. Hofteomkrets vil bli målt over den bredeste delen av seteregionen. Pubertale stadier vil bli bestemt ved fysisk undersøkelse, ved å bruke kriteriene til Marshall og Tanner. Systolisk (SBP) og diastolisk (DBP) blodtrykk vil bli målt tre ganger med 2-minutters intervaller ved hjelp av et standard kvikksølv sfygmomanometer med passende mansjettstørrelse. Gjennomsnittsverdier vil bli brukt for analysen.

Vurdering kun i OB-gruppen

Biokjemiske variabler Etter en 12-timers faste over natten, vil det bli tatt blodprøver for måling av: glukose (mg/dL), insulin (μUI/mL), total kolesterol (mg/dL), høydensitet lipoprotein-kolesterol (HDL-c). , mg/dL), triglyserider (mg/dL), sUA (mg/dL), ved bruk av standardiserte metoder i Sykehusets laboratorium. Lavdensitetslipoprotein-kolesterol (LDL-c) vil bli beregnet ved Friedwald-formelen. sUA (mg/dL) vil bli målt ved Fossati-metodereaksjon ved bruk av urikase med et Trinder-lignende endepunkt.

Obligatoriske personer vil også gjennomgå en oral glukosetoleransetest (1,75 g glukoseløsning per kg, maksimalt 75 g) og prøver vil bli tatt for bestemmelse av glukose og insulin hvert 30. minutt. Insulinresistens ved faste vil bli beregnet ved hjelp av formelen for homeostase model assessment (HOMA)-IR. Insulinfølsomhet ved faste og under OGTT vil bli beregnet som formelen for Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index (QUICKI) og Matsuda-indeksen (ISI).

Bestemmelse av interleukiner (IL), tumornekrosefaktor (TNF)α, plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI1), adiponectin og plasmatiske markører for oksidativt stress IL-8, IL-10, IL-6, TNFα, PAI-1, adiponectin , 3-nitrotyrosin, malondialdehyd (MDA), generering av reaktive oksygenarter (ROS), myeloperoksidase (MPO), redusert glutation (GSH) og superoksiddismutase (SOD) vil bli målt ved hjelp av spesifikke sett. NO vil kvantifiseres fra blodprøver ved å bruke Griess-reagenset.

Mitokondrier morfologi og funksjon Mitokondrier vil bli isolert fra monocytter. Ultrastrukturelle analyser av mitokondrier (gjennom transmisjonselektronmikroskop ZEISS 109) vil bli utført for å vurdere morfologiske mitokondrieendringer (mitokondriell hevelse, reduksjon i matrisetetthet, mulig forskjell i sub-plasmalemale og intrafibrillære subfraksjoner av mitokondrier, fisjon-fusjon dynamisk mitokondriell proprietitet , mitofagi). Videre vil mitokondrier bli brukt til in vitro-analyser av mitokondrielt oksygenforbruk, kompleks I-aktivitet (NAD+/NADH), transmembranpotensial og uttrykk for mitokondrielle dynamiske proteiner (fusjons- og fisjonsforhold gjennom mitofusin 1 og 2 Western blot-analyse).

Tidsforløp for målinger i OB-gruppen Alle evalueringene som er beskrevet tidligere vil bli utført ved baseline og etter 6 (T6) og 12 måneder (T12) med en isokalorisk middelhavsbalansert diett pluss aerob trening.

Ernæringsanalyse og intervensjoner En godt trent og erfaren klinisk pediatrisk endokrinolog vil vurdere matforbruket i alle fag og vil administrere et isokalorisk middelhavsbalansert kosthold til OB-barn. For å vurdere matforbruket vil maten deles inn etter de klassiske basismatgruppene av det italienske instituttet for forskning på mat og ernæring. Spørreskjemaer om matfrekvenser, validert for et bredt spekter av aldre, vil også fylles ut av foreldre. Ernæringsrådgivningen vil bli utført ved baseline og etter 6 og 12 måneder, i henhold til italienske LARN (Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti) retningslinjer og den italienske matpyramiden.

Dessuten vil overvektige personer gjennomgå et treningsopplegg. Trening vil bli utført daglig og vil bestå av 60 minutter med aerob fysisk aktivitet. Foreldre vil hver dag, på et spesifikt spørreskjema, registrere treningen som er utført.