Fettleibigkeit bei Kindern und kardiovaskuläre Dysfunktion

Hintergrund Fettleibigkeit bei Kindern verursacht eine Vielzahl schwerwiegender Komplikationen, erhöht das Risiko vorzeitiger Morbidität und Mortalität und gibt Anlass zur Sorge für die öffentliche Gesundheit. Darüber hinaus ist die Wahrscheinlichkeit, dass adipöse Kinder zu adipösen Erwachsenen werden, höher, was ein höheres Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) mit sich bringt. Bei Kindern im Alter von 5 Jahren wurde eine Reihe von Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen festgestellt. Darüber hinaus korreliert das Vorhandensein von Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit einer asymptomatischen koronaren Atherosklerose. Fettleibigkeit bei Kindern wird mit einer Beeinträchtigung der Herzstruktur und -funktion in Verbindung gebracht.

Atherogenese und Arterienwandschäden beginnen im Kindesalter und es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass klinische Indikatoren für Atherosklerose wie die Intima-Media-Dicke der Halsschlagader (CIMT), die Arteriensteifheit und die Endothelfunktion bei adipösen Kindern verändert sind. Darüber hinaus ist wenig über den möglichen Zusammenhang zwischen frühen kardiovaskulären Veränderungen und Stoffwechselstörungen bei adipösen Kindern bekannt. Das metabolische Syndrom (MetS) ist eine Gruppe von Merkmalen, zu denen Dyslipidämie, Bluthochdruck und viszerale Fettleibigkeit gehören und die mit einem höheren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes einhergehen. Nur wenige Studien untersuchten den Zusammenhang von MetS mit kardiovaskulären Veränderungen im Kindesalter. Hyperurikämie wurde als Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Erwachsenen erkannt, der sich negativ auf die Lebenserwartung auswirkt. Es fehlen jedoch noch Daten zum pädiatrischen Alter und der Zusammenhang zwischen Hyperurikämie und kardiovaskulären Anomalien bei adipösen Kindern ist noch unbekannt. Darüber hinaus ist Fettleibigkeit ein Zustand chronischer Entzündungen auf niedrigem Niveau und erhöhtem oxidativen Stress. Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese kardiovaskulärer Veränderungen, indem er die biochemischen Prozesse, die mit einer endothelialen Dysfunktion einhergehen, entweder auslöst oder verschlimmert.

Darüber hinaus fungiert Fettgewebe als sekretorische Drüse, die Hormone und Adipokine mit entzündungsfördernder oder entzündungshemmender Wirkung freisetzt. Klinische Studien an adipösen Erwachsenen haben einen Zusammenhang zwischen den Plasmaspiegeln von Adipokinen und Markern für Entzündung und/oder oxidativen Stress beobachtet. Unter den verschiedenen Adipokinen scheint Adiponektin eine wichtige Rolle zu spielen. Im Gegensatz zu anderen Adipokinen, die bei Fettleibigkeit hochreguliert werden, ist die Sekretion von Adiponektin bei adipösen Personen deutlich verringert. Zweitens scheint Adiponektin hauptsächlich positive Auswirkungen auf den Stoffwechsel, den Gefäßtonus und die Entzündungsreaktion zu haben. Folglich ist im Gegensatz zu anderen Adipokinen, die bei übergewichtigen Personen im Übermaß zirkulieren und bei chronischer Erhöhung ungünstige Wirkungen haben, eher ein Mangel als ein Überschuss an Adiponektin mit Komplikationen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit verbunden. Schließlich ist die Serumkonzentration von Adiponektin im Vergleich zu anderen Hormonen und Zytokinen sehr hoch, was darauf hindeutet, dass dieses Protein neben der Bindung an spezifische Rezeptoren mit hoher Affinität auch einige weniger spezifische Ziele mit niedriger Affinität haben könnte. Adiponektin wurde mit einer Verbesserung des Endothels und einem Gefäßschutz durch die Aktivierung einer endothelialen Isoform der mit Stickstoffmonoxid (eNOS) verbundenen Signalübertragung sowie mit entzündungshemmenden Eigenschaften und antiatherogenen Wirkungen in Verbindung gebracht. Daher könnte eine beeinträchtigte Produktion von Adipokinen ein Schlüsselmechanismus sein, der Fettleibigkeit mit Entzündungen und oxidativem Stress verbindet. Das Verständnis dieser komplexen Mechanismen und die Identifizierung möglicher früher Marker kardiovaskulärer Schäden sind daher notwendig, um präventive und therapeutische Maßnahmen im Kindesalter zu etablieren und die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter zu senken.

Themen und Methoden Bei dieser Studie handelt es sich um eine monozentrische Längsschnittstudie. Die Probanden wurden in der Abteilung für Pädiatrie, Abteilung für Gesundheitswissenschaften, Universität Piedmont Orientale, Novara (Italien) rekrutiert. Das Studienprotokoll entsprach den ethischen Richtlinien der Deklaration von Helsinki und wurde von der örtlichen Ethikkommission genehmigt. Vor dem Studium wurde von allen Probanden und ihren Eltern eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Forscher rekrutierten nacheinander 80 kaukasische fettleibige (OB) Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 16 Jahren sowie 20 normalgewichtige, alters- und geschlechtsangepasste Kontrollpersonen (NW). NW-Patienten wurden nur zu Studienbeginn untersucht, während OB-Patienten zu Studienbeginn und nach 6 (T6) und 12 Monaten (T12) einer ausgewogenen isokalorischen mediterranen Ernährung plus Aerobic-Training untersucht werden.

Beurteilung in beiden Gruppen (OB und NW)

Echokardiographische Beurteilung Das transthorakale Echokardiogramm mit einem Vivid 7 Pro-Ultraschallscanner (General Electric Healthcare, USA) wird von einem Sonographen durchgeführt und die Bilder werden von einem erfahrenen Kinderkardiologen überprüft, der für die klinischen Daten der Patienten blind ist. Messungen des linken Ventrikels (LV-enddiastolischer Durchmesser, LVEDD; LV-endsystolischer Durchmesser, LVESD; interventrikuläres Septum an der Enddiastole, IVSD; LV-Hinterwand an der Enddiastole, LVPWD) und Durchmesser des linken Vorhofs (LAD) werden gemäß erhalten etablierte Standards. Das maximale LA-Volumen wird aus apikalen 4- und 2-Kammer-Zoomansichten des LA berechnet. Die enddiastolischen und systolischen LV-Volumina sowie die LV-Auswurffraktion im Ruhezustand werden aus 2- und 4-Kammer-Ansichten unter Verwendung einer modifizierten Simpson-Doppeldeckermethode berechnet. Die LV-Masse (LVM) wird aus der Devereux-Formel abgeleitet und auf die Körperoberfläche (linksventrikulärer Massenindex [LVMI]) indiziert. Die relative Wandstärke (RWT) wird als Verhältnis (LVPWD x 2)/LVEDD berechnet. Unter Verwendung des gepulsten Wellendopplers werden die Mitraleinflussgeschwindigkeiten, die frühdiastolische Spitzengeschwindigkeit (E), die spätdiastolische Spitzengeschwindigkeit (A) und das E/A-Verhältnis gemessen.

Gefäßbeurteilung Gefäßmessungen werden mit einer hochauflösenden Ultraschalluntersuchung (Esaote MyLab25TM Gold, Esaote, Italien) unter Verwendung eines linearen 8-Megahertz (mHz)-Wandlers und eines konvexen 5-MHz-Wandlers für die Bauchaorta durch einen erfahrenen Sonographen durchgeführt und Bilder werden erstellt werden dann offline von einem erfahrenen Gefäßchirurgen überprüft, der keinen Einblick in den klinischen Status des Patienten hat. Die Ultraschalluntersuchung der rechten und linken Halsschlagader wird in Rückenlage durchgeführt, wobei der Kopf um 45° von der abzubildenden Seite weg gedreht ist. CIMT wird definiert als der mittlere Abstand von der Vorderkante der Lumen-Intima-Grenzfläche zur Vorderkante der Media-Adventitia-Grenzfläche der gegenüberliegenden Wand, etwa 10 mm distal der Arteria carotis communis. CIMT wird durch den Durchschnitt von drei Messungen berechnet, die in Abständen von 0,2 mm durchgeführt werden.

Der Durchmesser der Bauchaorta wird bei maximaler systolischer Ausdehnung (Ds) und minimaler diastolischer Ausdehnung (Dd) in der Mitte zwischen dem Ursprung der Nierenarterien und dem Becken-Carrefour gemessen. Die Aortenspannung (S) wird anhand der Formel (S = (Ds-Dd)/Dd) berechnet. Der Druck-Dehnungs-Elastizitätsmodul (Ep) wird aus S unter Verwendung der Formel (Ep=(Ps-Pd)/S; Ps= systolischer Aortendruck; Pd= diastolischer Aortendruck) berechnet. Die durch den diastolischen Druck (Ep*) normalisierte Druckbelastung wird anhand der Formel (Ep* = Ep/Pd) berechnet. Während S die mittlere Dehnung der Aortenwand ist, sind Ep und Ep* die mittlere Steifigkeit der Aorta. Um die durch den Fluss der Brachialarterie vermittelte Dilatation (FMD) zu messen, wird eine pneumatische Manschette am rechten Unterarm 2 cm über der Fossa antecubitalis angelegt und 5 Minuten lang auf einen suprasystolischen Wert (300 mmHg) aufgepumpt. Gleichzeitig wird eine kontinuierliche Doppler-Geschwindigkeitsbewertung durchgeführt und die Daten werden unter Verwendung des niedrigsten Einstrahlungswinkels (zwischen 30° und 60°) gesammelt. Die Durchmesser der Arteria brachialis, die maximale systolische Geschwindigkeit (PSV) und die enddiastolische Geschwindigkeit (EDV) werden unmittelbar nach und 2 Minuten nach dem Lösen der Manschette gemessen und dann mit den Basalwerten verglichen, die unmittelbar vor dem Aufblasen ermittelt wurden. Der nach einer reaktiven Hyperämie aufgezeichnete maximale Durchmesser wird als prozentuale Änderung des Ruhedurchmessers angegeben (FMD = Peak-Durchmesser – Basisliniendurchmesser/Basisliniendurchmesser).

Anthropometrische Variablen Die Körpergröße wird mit einem Harpenden-Stadiometer auf 0,1 cm genau gemessen und das Körpergewicht mit einer manuellen Waage auf 0,1 kg genau. Der Body-Mass-Index (BMI) wird als Körpergewicht dividiert durch das Quadrat der Körpergröße (kg/m2) berechnet. Der Taillenumfang (WC) wird am höchsten Punkt des Beckenkamms um den Bauch herum gemessen und auf 0,1 cm genau aufgezeichnet. Der Hüftumfang wird an der breitesten Stelle der Gesäßregion gemessen. Die Pubertätsstadien werden durch eine körperliche Untersuchung anhand der Kriterien von Marshall und Tanner bestimmt. Der systolische (SBP) und der diastolische (DBP) Blutdruck werden dreimal im Abstand von 2 Minuten mit einem Standard-Quecksilber-Blutdruckmessgerät mit geeigneter Manschettengröße gemessen. Für die Analyse werden Mittelwerte verwendet.

Beurteilung nur in der OB-Gruppe

Biochemische Variablen Nach einem 12-stündigen Fasten über Nacht werden Blutproben zur Messung von: Glukose (mg/dl), Insulin (μUI/ml), Gesamtcholesterin (mg/dl), hochdichtem Lipoprotein-Cholesterin (HDL-c) entnommen , mg/dL), Triglyceride (mg/dL), sUA (mg/dL) unter Verwendung standardisierter Methoden im Labor des Krankenhauses. Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte (LDL-c) wird nach der Friedwald-Formel berechnet. sUA (mg/dl) wird durch die Fossati-Methodenreaktion unter Verwendung von Urikase mit einem Trinder-ähnlichen Endpunkt gemessen.

OB-Probanden werden außerdem einem oralen Glukosetoleranztest unterzogen (1,75 g Glukoselösung pro kg, maximal 75 g) und alle 30 Minuten werden Proben zur Bestimmung von Glukose und Insulin entnommen. Die Insulinresistenz beim Fasten wird anhand der Formel der Homöostase-Modellbewertung (HOMA)-IR berechnet. Die Insulinsensitivität beim Fasten und während der OGTT wird anhand der Formel des Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index (QUICKI) und des Matsuda-Index (ISI) berechnet.

Bestimmung von Interleukinen (IL), Tumornekrosefaktor (TNF)α, Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI1), Adiponektin und plasmatischen Markern für oxidativen Stress IL-8, IL-10, IL-6, TNFα, PAI-1, Adiponektin , 3-Nitrotyrosin, Malondialdehyd (MDA), die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), Myeloperoxidase (MPO), reduziertes Glutathion (GSH) und Superoxiddismutase (SOD) werden mit spezifischen Kits gemessen. NO wird aus Blutproben mithilfe des Griess-Reagenz quantifiziert.

Morphologie und Funktion der Mitochondrien Mitochondrien werden aus Monozyten isoliert. Ultrastrukturelle Analysen von Mitochondrien (mittels Transmissionselektronenmikroskop ZEISS 109) werden durchgeführt, um morphologische mitochondriale Veränderungen zu beurteilen (Schwellung der Mitochondrien, Abnahme der Matrixdichte, möglicher Unterschied in der subplasmalemmalen und intrafibrillären Unterfraktion der Mitochondrien, dynamische Mitochondrienordnung durch Spaltung und Fusion). , Mitophagie). Darüber hinaus werden Mitochondrien für In-vitro-Assays des mitochondrialen Sauerstoffverbrauchs, der Komplex-I-Aktivität (NAD+/NADH), des Transmembranpotentials und der Expression mitochondrialer dynamischer Proteine ​​(Fusions- und Spaltungsverhältnis durch Mitofusin-1- und 2-Western-Blot-Analyse) verwendet.

Zeitlicher Verlauf der Messungen in der OB-Gruppe Alle zuvor beschriebenen Bewertungen werden zu Studienbeginn und nach 6 (T6) und 12 Monaten (T12) einer ausgewogenen isokalorischen mediterranen Ernährung plus Aerobic-Training durchgeführt.

Ernährungsanalyse und Interventionen Ein gut ausgebildeter und erfahrener klinischer pädiatrischer Endokrinologe wird die Nahrungsaufnahme bei allen Probanden beurteilen und bei OB-Kindern eine ausgewogene isokalorische mediterrane Ernährung verabreichen. Zur Beurteilung des Lebensmittelverbrauchs werden die Lebensmittel vom italienischen Institut für Lebensmittel- und Ernährungsforschung nach den klassischen Grundnahrungsmittelgruppen eingeteilt. Auch Fragebögen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln, die für ein breites Altersspektrum validiert sind, werden von den Eltern ausgefüllt. Die Ernährungsberatung wird zu Studienbeginn und nach 6 und 12 Monaten gemäß den italienischen LARN-Richtlinien (Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti) und der italienischen Ernährungspyramide durchgeführt.

Darüber hinaus werden übergewichtige Probanden einem Trainingsprogramm unterzogen. Das Training wird täglich durchgeführt und besteht aus 60 Minuten aerober körperlicher Aktivität. Die Eltern protokollieren jeden Tag auf einem speziellen Fragebogen die durchgeführte Schulung.