Pædiatrisk fedme og kardiovaskulær dysfunktion

Baggrund Fedme hos børn forårsager en lang række alvorlige komplikationer, hvilket øger risikoen for for tidlig sygelighed og dødelighed og vækker bekymring for folkesundheden. Derudover er overvægtige børn mere tilbøjelige til at blive overvægtige voksne med højere risiko for hjerte-kar-sygdomme (CVD). En klynge af CVD-risikofaktorer er blevet identificeret hos børn så unge som 5 år. Desuden korrelerer tilstedeværelsen af ​​CVD-risikofaktorer blandt unge og unge voksne med asymptomatisk koronar aterosklerose. Fedme hos børn har været relateret til en nedsat hjertestruktur og -funktion.

Aterogenese og arteriel vægbeskadigelse begynder i barndommen, og der er udviklende beviser for, at kliniske indikatorer for åreforkalkning, såsom carotis artery intima-media thickness (CIMT), arteriel stivhed og endotelfunktion er ændret hos overvægtige børn. Derudover er lidt kendt om den potentielle sammenhæng mellem tidlige kardiovaskulære ændringer og metaboliske abnormiteter hos overvægtige børn. Metabolisk syndrom (MetS) er en klynge af funktioner, som omfatter dyslipidæmi, hypertension og visceral fedme, hvilket medfører en højere risiko for CVD og type 2-diabetes. Få undersøgelser undersøgte sammenhængen mellem MetS og kardiovaskulære ændringer i barndommen. Hyperurikæmi er blevet anerkendt som en risikofaktor for CVD hos voksne med en negativ indvirkning på levetiden. Data vedrørende pædiatrisk alder mangler dog stadig, og sammenhængen mellem hyperurikæmi og kardiovaskulære abnormiteter hos overvægtige børn er stadig ukendt. Ydermere er fedme en tilstand af kronisk lav-niveau inflammation og øget oxidativ stress. Oxidativt stress spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​kardiovaskulære ændringer ved enten at udløse eller forværre de biokemiske processer, der ledsager endoteldysfunktion.

Desuden fungerer fedtvæv som en sekretorisk kirtel, der frigiver hormoner og adipokiner med pro- eller anti-inflammatorisk aktivitet. Kliniske undersøgelser af overvægtige voksne har observeret en sammenhæng mellem plasmaniveauer af adipokiner og markører for inflammation og/eller oxidativt stress. Blandt forskellige adipokiner synes adiponectin at spille en vigtig rolle. Faktisk, i modsætning til andre adipokiner, som er opreguleret i fedme, er sekretion af adiponectin markant reduceret hos overvægtige personer. For det andet ser det ud til, at adiponectin primært udøver positive aktiviteter på metabolisme, vaskulær tonus og inflammatorisk reaktion. I modsætning til andre adipokiner, som cirkulerer i overskud hos overvægtige personer og udøver ugunstige virkninger, når de er kronisk forhøjede, er mangel snarere end overskud af adiponectin impliceret i fedme-associerede komplikationer. Endelig er serumkoncentrationen af ​​adiponectin meget høj sammenlignet med andre hormoner og cytokiner, hvilket tyder på, at bortset fra binding til specifikke højaffinitetsreceptorer kan dette protein også have nogle mindre specifikke lavaffinitetsmål. Adiponectin er blevet forbundet med endotelforbedring og vaskulær beskyttelse gennem aktivering af en endotelisoform af nitrogenoxid (eNOS)-relateret signalering og med antiinflammatoriske egenskaber og antiaterogene virkninger. En svækket produktion af adipokiner kan således være en nøglemekanisme, der forbinder fedme med inflammation og oxidativt stress. Forståelsen af ​​disse komplekse mekanismer og identifikation af mulige tidlige markører for kardiovaskulær skade er derfor nødvendig for at etablere forebyggende og terapeutiske foranstaltninger i barndommen og for at mindske kardiovaskulær morbiditet og dødelighed i voksenalderen.

Emner og metoder Denne undersøgelse er en longitudinel enkeltcenterundersøgelse. Forsøgspersoner blev rekrutteret ved afdelingen for pædiatri, afdelingen for sundhedsvidenskab, University of Piedmont Orientale, Novara (Italien). Studieprotokollen var i overensstemmelse med de etiske retningslinjer i Helsinki-erklæringen og er blevet godkendt af den lokale etiske komité. Der blev indhentet informeret skriftligt samtykke fra alle forsøgspersoner og deres forældre før undersøgelsen. Efterforskerne indskrev fortløbende 80 kaukasiske overvægtige (OB) børn og unge i alderen 6 til 16 år og 20 normalvægtige, alders- og kønsmatchede kontroller (NW). NW-patienter blev kun evalueret ved baseline, mens OB-personer vil blive evalueret ved baseline og efter 6 (T6) og 12 måneder (T12) af en isokalorisk middelhavsdiæt plus aerob træning.

Vurdering i begge grupper (OB og NW)

Ekkokardiografisk vurdering Transthorax ekkokardiogram ved hjælp af en Vivid 7 Pro ultralydsscanner (General Electric Healthcare, USA) vil blive udført af en sonograf, og billederne vil blive gennemgået af en ekspert pædiatrisk kardiolog, blindet for patienternes kliniske data. Målinger af venstre ventrikel (LV end-diastolic diameter, LVEDD; LV end-systolic diameter, LVESD; interventricular septum at end diastole, IVSD; LV posterior wall at end diastole, LVPWD) og venstre atrium diameter (LAD) vil blive opnået iht. etablerede standarder. Den maksimale LA-volumen vil blive beregnet ud fra apikale 4- og 2-kammer zoomede visninger af LA. LV endediastoliske og endesystoliske volumener og LV ejektionsfraktionen i hvile vil blive beregnet ud fra 2- og 4-kammervisninger ved hjælp af en modificeret Simpsons biplane metode. LV-masse (LVM) vil blive afledt af Devereux-formlen og indekseret til kropsoverfladeareal (venstre ventrikelmasseindeks [LVMI]). Relativ vægtykkelse (RWT) vil blive beregnet som forholdet (LVPWD x 2)/LVEDD. Ved brug af pulseret bølge-doppler vil mitral-indstrømningshastigheder, spids tidlig diastolisk hastighed (E), spids-sen diastolisk hastighed (A), E/A-forhold, blive målt.

Vaskulær vurdering Vaskulære målinger vil blive udført med en højopløsnings ultralyd (Esaote MyLab25TM Gold, Esaote, Italien) ved hjælp af en 8-megaHertz (mHz) lineær transducer og en 5 mHz konveks transducer til abdominal aorta, af en ekspert sonograf og billeder vil derefter gennemgås offline af en ekspert vaskulær kirurg, der er blindet for patientens kliniske status. Ultralydsfotografering af højre og venstre halspulsårer vil blive udført i liggende stilling med hovedet vendt 45° væk fra den side, der afbildes. CIMT vil blive defineret som den gennemsnitlige afstand fra forkanten af ​​lumen-intima-grænsefladen til forkanten af ​​media-adventitia-grænsefladen på den fjerneste væg, ca. 10 mm distalt for den fælles halspulsåre. CIMT vil blive beregnet ved gennemsnittet af tre målinger udført med 0,2 mm intervaller.

Den abdominale aorta-diameter vil blive målt ved maksimal systolisk ekspansion (Ds) og minimal diastolisk ekspansion (Dd) i midtpunktet mellem nyrearteriens oprindelse og iliaccarrefour. Aorta-stamme (S) vil blive beregnet ved hjælp af formlen (S = (Ds-Dd)/Dd). Tryktøjningselasticitetsmodul (Ep) vil blive beregnet ud fra S ved hjælp af formlen (Ep=(Ps-Pd)/S; Ps= aorta systolisk tryk; Pd= aorta diastolisk tryk). Trykbelastning normaliseret ved diastolisk tryk (Ep*), vil blive beregnet ved hjælp af formlen (Ep* = Ep/Pd). Mens S er den gennemsnitlige belastning af aortavæggen, er Ep og Ep* den gennemsnitlige stivhed af aorta. For at måle brachial arterie flow-medieret dilatation (FMD) placeres en pneumatisk manchet på højre underarm, 2 cm over antecubital fossa og pustes op til et suprasystolisk niveau (300 mmHg) i 5 minutter. En kontinuerlig Doppler-hastighedsvurdering vil blive opnået samtidigt, og data vil blive indsamlet ved brug af den laveste insonationsvinkel (mellem 30° og 60°). Brachialis arteriediametre, peak systolic velocity (PSV) og end diastolic velocity (EDV) vil blive målt umiddelbart efter og 2 minutter efter manchettens frigivelse og derefter sammenlignet med basale værdier taget umiddelbart før oppustningen. Den maksimale diameter, der registreres efter reaktiv hyperæmi, vil blive rapporteret som en procentvis ændring af hvilediameter (FMD = peak diameter - baseline diameter/baseline diameter).

Antropometriske variabler Højden vil blive målt til nærmeste 0,1 cm ved hjælp af et Harpenden stadiometer, og kropsvægt til nærmeste 0,1 kg ved hjælp af en manuel vægt. Body mass index (BMI) vil blive beregnet som kropsvægt divideret med kvadrateret højde (kg/m2). Taljeomkreds (WC) vil blive målt på højdepunktet af hoftekammen omkring maven og blev registreret til nærmeste 0,1 cm. Hofteomkredsen vil blive målt over den bredeste del af glutealregionen. Pubertale stadier vil blive bestemt ved fysisk undersøgelse ved hjælp af kriterierne fra Marshall og Tanner. Systolisk (SBP) og diastolisk (DBP) blodtryk vil blive målt tre gange med 2 minutters intervaller ved hjælp af et standard kviksølvsfygmomanometer med en passende manchetstørrelse. Middelværdier vil blive brugt til analysen.

Bedømmelse kun i OB-gruppen

Biokemiske variabler Efter en 12-timers faste natten over, vil der blive taget blodprøver til måling af: glukose (mg/dL), insulin (μUI/mL), total kolesterol (mg/dL), high density lipoprotein-kolesterol (HDL-c) , mg/dL), triglycerider (mg/dL), sUA (mg/dL), ved brug af standardiserede metoder i Hospitalets Laboratorium. Low density lipoprotein-cholesterol (LDL-c) vil blive beregnet ved Friedwald-formlen. sUA (mg/dL) vil blive målt ved hjælp af Fossati-metodens reaktion ved brug af urikase med et Trinder-lignende endepunkt.

Obligatoriske forsøgspersoner vil også gennemgå en oral glukosetolerancetest (1,75 g glukoseopløsning pr. kg, maksimalt 75 g), og der vil blive udtaget prøver til bestemmelse af glukose og insulin hvert 30. minut. Insulinresistens ved faste vil blive beregnet ved hjælp af formlen for homeostase model assessment (HOMA)-IR. Insulinfølsomhed ved faste og under OGTT vil blive beregnet som formlen for det kvantitative insulinfølsomhedstjekindeks (QUICKI) og Matsuda-indekset (ISI).

Bestemmelse af interleukiner (IL), tumornekrosefaktor (TNF)α, plasminogenaktivatorhæmmer-1 (PAI1), adiponectin og plasmatiske markører for oxidativt stress IL-8, IL-10, IL-6, TNFα, PAI-1, adiponectin , 3-nitrotyrosin, malondialdehyd (MDA), generering af reaktive oxygenarter (ROS), myeloperoxidase (MPO), reduceret glutathion (GSH) og superoxiddismutase (SOD) vil blive målt ved hjælp af specifikke kits. NO vil blive kvantificeret fra blodprøver ved at bruge Griess-reagenset.

Mitokondriers morfologi og funktion Mitokondrier vil blive isoleret fra monocytter. Ultrastrukturelle analyser af mitokondrier (gennem transmissionselektronmikroskop ZEISS 109) vil blive udført for at vurdere morfologiske mitokondrielle ændringer (mitokondriel hævelse, fald i matrixdensitet, mulig forskel i sub-plasmalemale og intrafibrillære subfraktion af mitokondrier, fission-fusion dynamisk mitokondriel proprietitet mitofagi). Desuden vil mitokondrier blive brugt til in vitro-assays af mitokondrielt iltforbrug, kompleks I-aktivitet (NAD+/NADH), transmembranpotentiale og mitokondrielle dynamiske proteinekspression (fusions- og fissionsforhold gennem mitofusin 1 og 2 Western blot-analyse).

Tidsforløb for målinger i OB-gruppen Alle de tidligere beskrevne evalueringer vil blive udført ved baseline og efter 6 (T6) og 12 måneder (T12) af en isokalorisk middelhavsdiæt plus aerob træning.

Ernæringsanalyse og -interventioner En veluddannet og erfaren klinisk pædiatrisk endokrinolog vil vurdere fødevareforbruget i alle fag og vil administrere en isokalorisk middelhavsdiæt til OB-børn. For at vurdere fødevareforbruget vil fødevarer blive opdelt efter de klassiske basisfødevaregrupper af det italienske institut for forskning i fødevarer og ernæring. Spørgeskemaer vedrørende madfrekvens, valideret for en bred vifte af aldre, vil også blive udfyldt af forældre. Ernæringsrådgivningen vil blive udført ved baseline og efter 6 og 12 måneder i henhold til italienske LARN (Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti) retningslinjer og den italienske madpyramide.

Desuden vil overvægtige personer gennemgå en trænings-kur. Træningen vil blive udført dagligt og vil bestå af 60 minutters aerob fysisk aktivitet. Forældre vil hver dag registrere den udførte træning på et specifikt spørgeskema.