Pediatrische obesitas en cardiovasculaire disfunctie

Achtergrond Obesitas bij kinderen veroorzaakt een breed scala aan ernstige complicaties, waardoor het risico op voortijdige morbiditeit en mortaliteit toeneemt en er bezorgdheid ontstaat over de volksgezondheid. Bovendien zijn zwaarlijvige kinderen vatbaarder om zwaarlijvige volwassenen te worden, met een hoger risico op hart- en vaatziekten (HVZ). Een cluster van CVD-risicofactoren is geïdentificeerd bij kinderen vanaf 5 jaar. Bovendien correleert de aanwezigheid van CVD-risicofactoren bij adolescenten en jongvolwassenen met asymptomatische coronaire atherosclerose. Obesitas bij kinderen is in verband gebracht met een verminderde hartstructuur en -functie.

Atherogenese en arteriële wandbeschadiging beginnen tijdens de kindertijd en er is steeds meer bewijs dat klinische indicatoren van atherosclerose, zoals de intima-mediadikte van de halsslagader (CIMT), arteriële stijfheid en endotheliale functie, veranderen bij obese kinderen. Bovendien is er weinig bekend over het mogelijke verband tussen vroege cardiovasculaire veranderingen en metabole afwijkingen bij obese kinderen. Metabool syndroom (MetS) is een cluster van kenmerken, waaronder dyslipidemie, hypertensie en viscerale obesitas, wat leidt tot een hoger risico op hart- en vaatziekten en diabetes type 2. Weinig studies onderzochten de associatie van MetS met cardiovasculaire veranderingen tijdens de kindertijd. Hyperurikemie is erkend als een risicofactor voor HVZ bij volwassenen met een negatieve invloed op de levensduur. Er ontbreken echter nog steeds gegevens over pediatrische leeftijd en het verband tussen hyperurikemie en cardiovasculaire afwijkingen bij obese kinderen is nog onbekend. Bovendien is obesitas een toestand van chronische lage ontsteking en verhoogde oxidatieve stress. Oxidatieve stress speelt een belangrijke rol in de pathogenese van cardiovasculaire veranderingen door de biochemische processen die gepaard gaan met endotheeldisfunctie te triggeren of te verergeren.

Bovendien fungeert vetweefsel als een secretoire klier, die hormonen en adipokines vrijgeeft met pro- of ontstekingsremmende activiteit. Klinische onderzoeken bij volwassenen met obesitas hebben een verband waargenomen tussen plasmaspiegels van adipokines en markers van ontsteking en/of oxidatieve stress. Van de verschillende adipokines lijkt adiponectine een belangrijke rol te spelen. Sterker nog, in tegenstelling tot andere adipokines die omhoog worden gereguleerd bij obesitas, is de secretie van adiponectine duidelijk verminderd bij zwaarlijvige personen. Ten tweede lijkt adiponectine voornamelijk positieve effecten uit te oefenen op het metabolisme, de vasculaire tonus en de ontstekingsreactie. Bijgevolg, in tegenstelling tot andere adipokines, die in overmaat circuleren bij zwaarlijvige personen en ongunstige effecten uitoefenen wanneer ze chronisch verhoogd zijn, is een tekort aan adiponectine in plaats van een teveel aan adiponectine betrokken bij met obesitas geassocieerde complicaties. Ten slotte is de serumconcentratie van adiponectine erg hoog in vergelijking met andere hormonen en cytokines, wat suggereert dat dit eiwit behalve binding aan specifieke receptoren met hoge affiniteit ook enkele minder specifieke doelen met lage affiniteit kan hebben. Adiponectine is in verband gebracht met endotheliale verbetering en vasculaire bescherming door de activering van een endotheliale isovorm van stikstofmonoxide (eNOS)-gerelateerde signalering en met ontstekingsremmende eigenschappen en antiatherogene effecten. Een verminderde productie van adipokines kan dus een sleutelmechanisme zijn dat obesitas koppelt aan ontsteking en oxidatieve stress. Het begrijpen van deze complexe mechanismen en de identificatie van mogelijke vroege markers van cardiovasculaire schade zijn daarom noodzakelijk om preventieve en therapeutische maatregelen in de kindertijd vast te stellen en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd te verminderen.

Onderwerpen en methoden Dit onderzoek is een longitudinaal onderzoek in één centrum. Onderwerpen werden aangeworven bij de afdeling Kindergeneeskunde, Afdeling Gezondheidswetenschappen, Universiteit van Piedmont Orientale, Novara (Italië). Het onderzoeksprotocol was in overeenstemming met de ethische richtlijnen van de Verklaring van Helsinki en is goedgekeurd door de lokale ethische commissie. Geïnformeerde schriftelijke toestemming werd vóór de studie verkregen van alle proefpersonen en hun ouders. De onderzoekers namen achtereenvolgens 80 blanke zwaarlijvige (OB) kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot 16 jaar en 20 normaal gewicht, leeftijd en geslacht gematchte controles (NW) op. NW-patiënten werden alleen bij aanvang geëvalueerd, terwijl OB-patiënten bij aanvang en na 6 (T6) en 12 maanden (T12) van een isocalorisch mediterraan uitgebalanceerd dieet plus aerobe training zullen worden geëvalueerd.

Beoordeling in beide groepen (OB en NW)

Echocardiografische beoordeling Transthoracaal echocardiogram met behulp van een Vivid 7 Pro ultrasone scanner (General Electric Healthcare, VS) zal worden uitgevoerd door een sonograaf en de beelden zullen worden beoordeeld door een deskundige kindercardioloog, blind voor de klinische gegevens van de patiënt. Metingen van linkerventrikel (LV eind-diastolische diameter, LVEDD; LV eind-systolische diameter, LVESD; interventriculair septum aan einddiastole, IVSD; LV achterwand aan einddiastole, LVPWD) en linker atriumdiameter (LAD) zullen worden verkregen volgens vastgestelde normen. Het maximale LA-volume wordt berekend op basis van apicale 4- en 2-kamer ingezoomde weergaven van de LA. LV eind-diastolische en eind-systolische volumes en de LV ejectiefractie in rust zullen worden berekend op basis van 2- en 4-kamerweergaven, gebruikmakend van een aangepaste Simpson's biplane-methode. LV-massa (LVM) wordt afgeleid van de Devereux-formule en geïndexeerd naar het lichaamsoppervlak (linkerventrikelmassa-index [LVMI]). De relatieve wanddikte (RWT) wordt berekend als de verhouding (LVPWD x 2)/LVEDD. Met behulp van pulsed wave Doppler worden mitralisinstroomsnelheden, piek vroege diastolische snelheid (E), piek late diastolische snelheid (A), E/A ratio, gemeten.

Vasculaire beoordeling Vasculaire metingen zullen worden uitgevoerd met een ultrasonografie met hoge resolutie (Esaote MyLab25TM Gold, Esaote, Italië) met behulp van een 8-megaHertz (mHz) lineaire transducer en een 5 mHz convexe transducer voor de abdominale aorta, door een deskundige echoscopist en er zullen beelden worden gemaakt. worden vervolgens offline beoordeeld door een deskundige vaatchirurg die blind is voor de klinische status van de patiënt. Echografie van de rechter en linker halsslagaders wordt uitgevoerd in rugligging met het hoofd 45° gedraaid van de zijde die wordt afgebeeld. CIMT wordt gedefinieerd als de gemiddelde afstand van de voorrand van de lumen-intima-interface tot de voorrand van de media-adventitia-interface van de verste wand, ongeveer 10 mm distaal van de gemeenschappelijke halsslagader. CIMT wordt berekend door het gemiddelde van drie metingen uitgevoerd met intervallen van 0,2 mm.

De diameter van de abdominale aorta wordt gemeten bij maximale systolische expansie (Ds) en minimale diastolische expansie (Dd) in het midden tussen de oorsprong van de nierslagaders en de iliacale carrefour. Aortabelasting (S) wordt berekend met behulp van de formule (S = (Ds-Dd)/Dd). Elasticiteitsmodulus drukspanning (Ep) wordt berekend uit S met behulp van de formule (Ep=(Ps-Pd)/S; Ps= systolische druk in de aorta; Pd= diastolische druk in de aorta). Drukrek genormaliseerd door diastolische druk (Ep*), wordt berekend met behulp van de formule (Ep* = Ep/Pd). Terwijl S de gemiddelde spanning van de aortawand is, zijn Ep en Ep* de gemiddelde stijfheid van de aorta. Om de doorstromingsgemedieerde dilatatie (FMD) van de arteria brachialis te meten, wordt een pneumatische manchet op de rechter onderarm geplaatst, 2 cm boven de antecubitale fossa, en gedurende 5 minuten opgeblazen tot een suprasystolisch niveau (300 mmHg). Gelijktijdig wordt een continue Doppler-snelheidsbeoordeling verkregen en gegevens worden verzameld met behulp van de laagste insonatiehoek (tussen 30° en 60°). De diameter van de arteria brachialis, de systolische pieksnelheid (PSV) en de diastolische eindsnelheid (EDV) worden onmiddellijk na en 2 minuten na het loslaten van de manchet gemeten en vervolgens vergeleken met de basale waarden die onmiddellijk voor het oppompen zijn genomen. De maximale diameter die wordt geregistreerd na reactieve hyperemie wordt gerapporteerd als een procentuele verandering van de diameter in rust (FMD = piekdiameter - basislijndiameter/basislijndiameter).

Antropometrische variabelen De lengte wordt gemeten tot op 0,1 cm nauwkeurig met behulp van een Harpenden stadiometer en het lichaamsgewicht tot op 0,1 kg nauwkeurig met behulp van een handmatige weegschaal. De Body Mass Index (BMI) wordt berekend als het lichaamsgewicht gedeeld door het kwadraat van de lengte (kg/m2). De tailleomtrek (WC) wordt gemeten op het hoogste punt van de bekkenkam rond de buik en wordt geregistreerd tot op 0,1 cm nauwkeurig. De heupomtrek wordt gemeten over het breedste deel van de bilstreek. Puberteitsstadia worden bepaald door lichamelijk onderzoek, met behulp van de criteria van Marshall en Tanner. De systolische (SBP) en diastolische (DBP) bloeddruk worden driemaal gemeten met tussenpozen van 2 minuten met behulp van een standaard kwikbloeddrukmeter met een geschikte manchetmaat. Voor de analyse worden gemiddelde waarden gebruikt.

Beoordeling alleen in de OB-groep

Biochemische variabelen Na een nachtelijke vastenperiode van 12 uur worden bloedmonsters genomen voor meting van: glucose (mg/dl), insuline (μUI/ml), totaal cholesterol (mg/dl), lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid (HDL-c , mg/dL), triglyceriden (mg/dL), sUA (mg/dL), met behulp van gestandaardiseerde methoden in het ziekenhuislaboratorium. Lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-c) wordt berekend met de Friedwald-formule. sUA (mg/dL) wordt gemeten met de Fossati-methodereactie met behulp van uricase met een Trinder-achtig eindpunt.

OB-patiënten ondergaan ook een orale glucosetolerantietest (1,75 g glucose-oplossing per kg, maximaal 75 g) en er worden elke 30 minuten monsters genomen voor de bepaling van glucose en insuline. De insulineresistentie bij vasten wordt berekend met behulp van de formule van homeostasis model assessment (HOMA)-IR. De insulinegevoeligheid bij vasten en tijdens OGTT wordt berekend als de formule van de Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index (QUICKI) en Matsuda-index (ISI).

Bepaling van interleukinen (IL), tumornecrosefactor (TNF)α, plasminogeenactivatorremmer-1 (PAI1), adiponectine en plasmatische markers van oxidatieve stress IL-8, IL-10, IL-6, TNFα, PAI-1, adiponectine 3-nitrotyrosine, malondialdehyde (MDA), generatie van reactieve zuurstofsoorten (ROS), myeloperoxidase (MPO), gereduceerd glutathion (GSH) en superoxidedismutase (SOD) zullen worden gemeten met behulp van specifieke kits. NO wordt gekwantificeerd uit bloedmonsters met behulp van het Griess-reagens.

Mitochondria morfologie en functie Mitochondria zullen geïsoleerd worden uit monocyten. Ultrastructurele analyses van mitochondriën (door transmissie-elektronenmicroscoop ZEISS 109) zullen worden uitgevoerd om morfologische mitochondriale veranderingen te beoordelen (mitochondriale zwelling, afname in matrixdichtheid, mogelijk verschil in de subplasmale en intrafibrillaire subfractie van mitochondriën, splijting-fusie dynamische mitochondriale geschiktheid , mitofagie). Bovendien zullen mitochondriën worden gebruikt voor in vitro assays van mitochondriaal zuurstofverbruik, complex I-activiteit (NAD+/NADH), transmembraanpotentieel en mitochondriale dynamische eiwitexpressie (fusie- en splijtingsverhouding door middel van mitofusin 1 en 2 Western blot-analyse).

Tijdsverloop van metingen in de OB-groep Alle eerder beschreven evaluaties zullen worden uitgevoerd bij baseline en na 6 (T6) en 12 maanden (T12) van een isocalorisch mediterraan uitgebalanceerd dieet plus aërobe training.

Voedingsanalyse en interventies Een goed opgeleide en ervaren klinische pediatrische endocrinoloog zal de voedselconsumptie bij alle proefpersonen beoordelen en zal een isocalorisch mediterraan uitgebalanceerd dieet toedienen aan OB-kinderen. Om de voedselconsumptie te beoordelen, worden voedingsmiddelen door het Italiaanse Instituut voor Onderzoek naar Voedsel en Voeding ingedeeld volgens de klassieke basisvoedselgroepen. Vragenlijsten over voedselfrequenties, gevalideerd voor een breed scala van leeftijden, zullen ook door ouders worden ingevuld. De voedingsadvisering vindt plaats bij aanvang en na 6 en 12 maanden, volgens de Italiaanse LARN-richtlijnen (Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti) en de Italiaanse voedselpiramide.

Bovendien zullen zwaarlijvige proefpersonen een trainingsregime volgen. Oefening zal dagelijks worden uitgevoerd en zal bestaan ​​uit 60 minuten aerobe fysieke activiteit. Ouders zullen elke dag, op een specifieke vragenlijst, de uitgevoerde training registreren.