Add-on Cangrelor dans l'arrêt cardiaque déclenché par STEMI

Les dommages neurologiques après un arrêt cardiaque sont fréquents et les options thérapeutiques pour améliorer les résultats neurologiques sont limitées. Le traitement par hypothermie thérapeutique (TH, 32-34◦C) pendant 12-24 h a montré une amélioration des résultats neurologiques dans plusieurs essais. Par conséquent, les directives internationales recommandent une gestion ciblée de la température (TTM) à 32-34◦C (ou au moins 36°C) pendant 12-24 h, en particulier lorsque le rythme initial était une fibrillation ventriculaire.

Cependant, les patients traités par TTM après un arrêt cardiaque présentent une réponse détériorée et retardée aux inhibiteurs des récepteurs P2Y12 (P2Y12r), tel que déterminé par l'indice de réactivité plaquettaire phosphorylation des phosphoprotéines stimulées par les vasodilatateurs (PRI VASP) après l'administration de la dose de charge de clopidogrel, prasugrel et ticagrélor. En particulier, la réponse au clopidogrel est médiocre avec jusqu'à > 80 % de non-répondeurs après 24 heures. Un blocage altéré de P2Y12r peut entraîner une thrombose aiguë de l'endoprothèse et déclencher un résultat indésirable global.

Il existe plusieurs explications à l'efficacité réduite des inhibiteurs de P2Y12r chez les patients en arrêt cardiaque. Premièrement, les inhibiteurs oraux de P2Y12r commercialisés doivent être appliqués sous forme broyée via une sonde nasogastrique chez les patients comateux après un arrêt cardiaque. La mise en place d'une sonde nasogastrique et l'écrasement peuvent retarder le début du traitement. Deuxièmement, l'absorption de médicaments et la biodisponibilité des inhibiteurs oraux de P2Y12r dépendent de la motilité gastrique et d'un apport sanguin splanchnique suffisant, qui est affecté par le TTM, une maladie critique aiguë (choc) et un traitement concomitant. En particulier, la sédation et les agents analgésiques, en particulier la thérapie concomitante à la morphine, peuvent entraver la vidange gastrique. Divers essais récents ont démontré que l'administration de morphine retarde et atténue l'exposition et l'action du clopidogrel, du prasugrel et du ticagrelor chez les sujets sains et les patients ayant subi un infarctus du myocarde.

Le cangrélor parentéral récemment autorisé est un analogue de l'adénosine triphosphate (ATP) qui se lie de manière réversible et avec une haute affinité au P2Y12r plaquettaire. Il induit une inhibition hautement efficace de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP immédiatement après l'administration d'un bolus intraveineux (iv) et permet la restauration de la fonction plaquettaire dans les 1 à 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion. Les propriétés pharmacocinétiques connues à ce jour suggèrent que le cangrelor est l'inhibiteur de P2Y12r "idéal" pour les patients atteints d'OHCA déclenché par une ischémie cardiaque traités par TH et peut surmonter le blocage de P2Y12r altéré et retardé observé avec les inhibiteurs de P2Y12r oraux.

L'arrêt cardiaque est l'une des principales causes de décès chez les adultes de plus de 40 ans dans l'Union européenne (UE) et d'autres pays occidentaux. Rien que dans l'UE, plus de 400 000 personnes de tous âges subissent chaque année un arrêt cardiaque non traumatique évalué par les SMU et la plupart d'entre elles meurent. Chez une grande proportion de ces patients (environ 50 %), un syndrome coronarien aigu (SCA), principalement un infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST, entraînant une fibrillation ventriculaire et un arrêt cardiaque, est la cause de l'arrêt cardiaque. Divers essais ont démontré qu'une intervention cardiaque précoce, y compris le placement d'un stent sur la lésion coupable, améliore les résultats dans ce groupe de patients. Le P2Y12r joue un rôle central dans l'activation plaquettaire et les inhibiteurs de P2Y12r font partie des soins standard chez les patients atteints de SCA. Une inhibition retardée et insuffisante de P2Y12r peut prédisposer à une thrombose aiguë de stent avec des effets potentiellement dévastateurs, notamment un choc cardiogénique, une nouvelle arrestation et la mort. Compte tenu de la réponse détériorée et retardée aux inhibiteurs oraux de P2Y12r chez les patients en arrêt cardiaque traités par TH, l'évaluation clinique de l'inhibiteur parentéral de P2Y12r cangrelor récemment commercialisé est obligatoire dans ce groupe de patients.

Pour déterminer l'effet du cangrelor d'appoint sur les arrêts cardiaques extra-hospitaliers (OHCA) associés à un STEMI qui reçoivent un TTM et sont programmés pour une ICP, un essai de phase 4 sera mené. L'essai se compose de 2 parties. Partie A (n = 12, durée de 8 mois) : Une étude pilote de sécurité ouverte pour assurer une suppression plaquettaire suffisante (< 466 UA*min, aggrégométrie d'impédance) pendant 24 heures après l'administration simultanée de cangrelor-prasugrel/ticagrelor. L'objectif est de déterminer la pharmacocinétique et la dynamique des inhibiteurs oraux de P2Y12r avec et sans administration concomitante de cangrelor. Partie B (n = 48, durée de 32 mois) : étude factorielle randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle avec 4 cohortes d'étude recrutant 48 patients qui seront d'abord randomisés pour recevoir du prasugrel (n = 24) ou du ticagrélor (n = 24) et deuxièmement de recevoir en plus du cangrelor ou un placebo (solution saline stérile). Critère principal : réactivité plaquettaire ADP-dépendante au moment de la mise en place du stent (AU*min). Test t de Student pour tester H0 (pas de différence d'UA*min, cangrelor vs placebo).