Cangrelor kiegészítő a STEMI által kiváltott szívmegállásban

A szívmegállás utáni neurológiai károsodás gyakori, és a neurológiai kimenetel javítására irányuló terápiás lehetőségek korlátozottak. A 12-24 órás terápiás hipotermia (TH, 32-34°C) kezelés több vizsgálatban is javult a neurológiai kimenetelen. Ezért a nemzetközi irányelvek célzott hőmérséklet-szabályozást (TTM) javasolnak 32-34 °C-ra (vagy legalább 36 °C-ra) 12-24 órán keresztül, különösen akkor, ha a kezdeti ritmus kamrafibrilláció volt.

A szívmegállás után TTM-mel kezelt betegek azonban a P2Y12 receptor (P2Y12r) gátlókra adott, a thrombocyta-reaktivitási index által meghatározott értágítószer-stimulált foszfoprotein-foszforiláció (PRI VASP) alapján a klopidogrel, prasuglor és tica telítő dózisának beadása után a P2Y12 receptor (P2Y12r) inhibitorokra adott rosszabbodott és késleltetett választ mutatnak. Különösen a klopidogrélre adott válasz gyenge, 24 óra elteltével akár 80%-nál is több nem reagál. A károsodott P2Y12r blokád akut stent-trombózishoz vezethet, és általános kedvezőtlen kimenetelhez vezethet.

Számos magyarázat létezik a P2Y12r inhibitorok csökkent hatékonyságára szívmegállásban szenvedő betegeknél. Először is, a forgalomba hozott orális P2Y12r inhibitorokat zúzott formában, orr-gyomorszondán keresztül kell alkalmazni kómában szenvedő, szívmegállás utáni betegeknél. A nasogasztrikus szonda elhelyezése és a zúzás késleltetheti a terápia megkezdését. Másodszor, az orális P2Y12r inhibitorok gyógyszerfelvétele és biohasznosulása a gyomor motilitásától és a megfelelő splanchnicus vérellátástól függ, amelyet befolyásol a TTM, az akut kritikus betegség (sokk) és az egyidejű terápia. Különösen a nyugtató és fájdalomcsillapító szerek, különösen az egyidejű morfiumterápia akadályozhatják a gyomor kiürülését. Különféle közelmúltbeli vizsgálatok kimutatták, hogy a morfium beadása késlelteti és gyengíti a klopidogrél, prasugrel és ticagrelor expozíciót és hatást egészséges alanyoknál és szívinfarktusban szenvedő betegeknél.

A nemrégiben engedélyezett parenterális cangrelor egy adenozin-trifoszfát (ATP) analóg, amely reverzibilisen és nagy affinitással kötődik a P2Y12r vérlemezkéhez. Rendkívül hatékonyan gátolja az ADP-indukált thrombocyta-aggregációt közvetlenül az intravénás (iv) bolus beadása után, és lehetővé teszi a vérlemezke-funkció helyreállítását az infúzió abbahagyását követő 1-2 órán belül. Az eddig ismert farmakokinetikai tulajdonságok azt sugallják, hogy a cangrelor az "ideális" P2Y12r inhibitor a szív-ischaemia által kiváltott OHCA-ban szenvedő betegeknél, akiket TH-val kezeltek, és leküzdheti a károsodott és késleltetett P2Y12r-blokádot, amelyet az orális P2Y12r-inhibitorok esetében észleltek.

A szívleállás a vezető halálok a 40 év feletti felnőttek körében az Európai Unióban (EU) és más nyugati országokban. Csak az EU-ban évente több mint 400 000 minden életkorú ember tapasztal kórházon kívüli, nem traumás szívmegállást az EMS-vizsgálattal, és legtöbbjük meghal. A betegek nagy részében (körülbelül 50%-ban) akut koronária szindróma (ACS), főként akut ST-elevációs szívinfarktus, amely kamrafibrillációhoz és szívleálláshoz vezet, a szívmegállás oka. Különböző vizsgálatok kimutatták, hogy a korai szívbeavatkozás, beleértve a stent elhelyezését a tettes lézióba, javítja az eredményt ebben a betegcsoportban. A P2Y12r központi szerepet játszik a thrombocyta-aktiválásban, és a P2Y12r-gátlók az ACS-ben szenvedő betegek standard ellátásának részét képezik. A késleltetett és elégtelen P2Y12r-gátlás hajlamosíthat akut stent-trombózisra, amely potenciálisan pusztító hatásokkal járhat, beleértve a kardiogén sokkot, az újbóli leállást és a halált. Tekintettel a TH-val kezelt szívmegállásban szenvedő betegeknél az orális P2Y12r gátlókra adott rosszabb és késleltetett válaszre, a közelmúltban forgalomba hozott, parenterális P2Y12r inhibitor cangrelor klinikai értékelése kötelező ebben a betegcsoportban.

Az add-on cangrelor hatásának meghatározására a STEMI-vel összefüggő kórházon kívüli szívmegállásban (OHCA), akik TTM-et kapnak és PCI-re vannak ütemezve, egy 4. fázisú vizsgálatot hajtanak végre. A vizsgálat 2 részből áll. A. rész (n=12, 8 hónapos időtartam): Nyílt módú kísérleti biztonsági vizsgálat a megfelelő thrombocyta-szuppresszió biztosítására (<466AU*perc, impedancia-aggregometria) 24 órán keresztül a cangrelor-prasugrel/ticagrelor egyidejű alkalmazása után. A cél az orális P2Y12r-inhibitorok farmakokinetikájának és dinamikájának meghatározása cangrelor egyidejű alkalmazása mellett és anélkül. B rész (n=48, 32 hónapos időtartam): Faktoriális randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat 4 vizsgálati csoporttal, 48 beteg bevonásával, akiket először randomizálnak prasugrel (n=24) vagy ticagrelor (n=24) kezelésében. másodsorban pedig cangrelort vagy placebót (steril sóoldatot) kapni. Elsődleges végpont: ADP-függő thrombocyta-reaktivitás a stent behelyezése idején (AU*min). Student-féle t-teszt a H0 tesztelésére (nincs különbség az AU*min-ben, cangrelor vs placebo).