STEMI 誘発心停止における Cangrelor のアドオン

心停止後の神経学的損傷は頻繁に発生し、神経学的転帰を改善するための治療オプションは限られています。 12～24時間の低体温療法（TH、32～34℃）による治療は、いくつかの試験で神経学的転帰の改善を示しました。 したがって、国際的なガイドラインでは、特に初期リズムが心室細動である場合、12 ～ 24 時間、32 ～ 34 °C (または少なくとも 36 °C) に目標温度管理 (TTM) を行うことを推奨しています。

しかし、心停止後に TTM で治療された患者は、負荷用量のクロピドグレル、プラスグレル、およびチカグレルの投与後の血小板反応性指標血管拡張剤刺激リンタンパク質リン酸化 (PRI VASP) によって決定されるように、P2Y12 受容体 (P2Y12r) 阻害剤に対する反応の悪化と遅延を示します。 特にクロピドグレルに対する反応は悪く、24 時間後に最大 80% が反応しなくなります。 P2Y12r 遮断の障害は、急性ステント血栓症につながり、全体的な有害転帰を引き起こす可能性があります。

心停止患者における P2Y12r 阻害剤の有効性の低下については、いくつかの説明があります。 まず、市販の経口 P2Y12r 阻害剤は、心停止後の昏睡状態の患者に経鼻胃管を介して粉砕した形で適用する必要があります。 経鼻胃管の留置と粉砕は、治療の開始を遅らせる可能性があります。 第二に、経口P2Y12r阻害剤の薬物摂取とバイオアベイラビリティは、胃の運動性と十分な内臓血液供給に依存しており、これはTTM、急性重篤な病気（ショック）、および併用療法の影響を受けます。 特に、鎮静剤および鎮痛剤、特に併用モルヒネ療法は、胃内容排出を妨げる可能性があります。 最近のさまざまな試験では、モルヒネの投与が、健康な被験者および心筋梗塞患者におけるクロピドグレル、プラスグレル、およびチカグレロールの曝露と作用を遅らせ、弱めることが示されました。

最近承認された非経口カングレラーは、アデノシン三リン酸 (ATP) 類似体であり、血小板 P2Y12r に高親和性で可逆的に結合します。 これは、静脈内 (iv) ボーラス投与直後に ADP 誘発血小板凝集の非常に効果的な阻害を誘発し、注入中止の 1 ～ 2 時間以内に血小板機能の回復を可能にします。 これまでに知られている薬物動態特性は、カングレロールがTHで治療された心虚血誘発OHCA患者にとって「理想的な」P2Y12r阻害剤であることを示唆しており、経口P2Y12r阻害剤で見られる障害および遅延P2Y12r遮断を克服する可能性があります。

心停止は、欧州連合 (EU) およびその他の西側諸国の 40 歳以上の成人の主な死因です。 EU だけでも、あらゆる年齢層の 400,000 人を超える人々が、EMS で評価された院外での非外傷性心停止を毎年経験しており、そのほとんどが死亡しています。 これらの患者の大部分 (約 50%) では、急性冠動脈症候群 (ACS)、主に急性 ST 上昇型心筋梗塞が心室細動および心停止につながり、心停止の原因となります。 さまざまな試験により、原因病変へのステント留置を含む早期の心臓インターベンションが、この患者グループの転帰を改善することが実証されました。 P2Y12r は血小板活性化において中心的な役割を果たし、P2Y12r 阻害剤は ACS 患者の標準治療の一部です。 P2Y12r 阻害が遅れて不十分になると、急性ステント血栓症の素因となり、心原性ショック、再停止、死亡などの壊滅的な影響をもたらす可能性があります。 THで治療された心停止患者の経口P2Y12r阻害剤に対する反応の悪化と遅延を考えると、最近市販された非経口P2Y12r阻害剤cangrelorの臨床評価は、この患者グループでは必須です。

TTM を受けて PCI が予定されている STEMI 関連の院外心停止 (OHCA) に対する追加のカングレロールの効果を判断するために、第 4 相試験が実施されます。この試験は 2 つの部分で構成されています。 パート A (n=12、期間 8 か月): カングレロールとプラスグレル/チカグレロールの同時投与後 24 時間にわたって十分な血小板抑制 (<466AU*分、インピーダンス凝集法) を確保するためのオープンなパイロット安全性試験。 目的は、カングレロールの同時投与の有無にかかわらず、経口 P2Y12r 阻害剤の薬物動態と動態を決定することです。 パート B (n=48、期間 32 か月): 最初にプラスグレル (n=24) またはチカグレロル (n=24) の投与を受けるように無作為に割り付けられる 48 人の患者を登録する 4 つの研究コホートによる要因ランダム化プラセボ対照二重盲検試験第二に、カングレロールまたはプラセボ（無菌生理食塩水）を追加で投与します。 主要評価項目: ステント留置時の ADP 依存性血小板反応性 (AU*分)。 H0 をテストするためのスチューデントの t 検定 (AU*min、cangrelor 対プラセボに差はありません)。