Cangrelor complementario en paro cardíaco desencadenado por IAMCEST

El daño neurológico después de un paro cardíaco es frecuente y las opciones terapéuticas para mejorar el resultado neurológico son limitadas. El tratamiento con hipotermia terapéutica (TH, 32-34◦C) durante 12-24 h mostró mejores resultados neurológicos en varios ensayos. Por lo tanto, las guías internacionales recomiendan el manejo de la temperatura dirigida (TTM) a 32-34 ◦C (o al menos 36 °C) durante 12-24 h, especialmente cuando el ritmo inicial fue fibrilación ventricular.

Sin embargo, los pacientes tratados con TTM después de un paro cardíaco muestran una respuesta deteriorada y retrasada a los inhibidores del receptor P2Y12 (P2Y12r) según lo determinado por el índice de reactividad plaquetaria fosforilación de fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (PRI VASP) después de la administración de la dosis de carga de clopidogrel, prasugrel y ticagrelor. En especial, la respuesta al clopidogrel es deficiente, con hasta >80 % sin respuesta después de 24 horas. El bloqueo deficiente de P2Y12r puede conducir a una trombosis aguda del stent y desencadenar un resultado adverso general.

Hay varias explicaciones para la eficacia deficiente de los inhibidores de P2Y12r en pacientes con paro cardíaco. En primer lugar, los inhibidores de P2Y12r orales comercializados deben aplicarse en forma triturada a través de una sonda nasogástrica en pacientes comatosos que han sufrido un paro cardíaco. La colocación de una sonda nasogástrica y el aplastamiento pueden retrasar el inicio de la terapia. En segundo lugar, la absorción del fármaco y la biodisponibilidad de los inhibidores orales de P2Y12r dependen de la motilidad gástrica y del aporte sanguíneo esplácnico suficiente, que se ve afectado por la TTM, la enfermedad crítica aguda (choque) y la terapia concomitante. En particular, los agentes sedantes y analgésicos, especialmente la terapia concomitante con morfina, pueden dificultar el vaciado gástrico. Varios ensayos recientes demostraron que la administración de morfina retrasa y atenúa la exposición y acción de clopidogrel, prasugrel y ticagrelor en sujetos sanos y pacientes con infarto de miocardio.

El cangrelor parenteral recientemente autorizado es un análogo del trifosfato de adenosina (ATP) que se une de forma reversible y con alta afinidad al P2Y12r plaquetario. Induce una inhibición altamente efectiva de la agregación plaquetaria inducida por ADP inmediatamente después de la administración intravenosa (iv) en bolo y permite la restauración de la función plaquetaria dentro de 1-2 h de la interrupción de la infusión. Las propiedades farmacocinéticas conocidas hasta ahora sugieren que cangrelor es el inhibidor de P2Y12r "ideal" para pacientes con OHCA provocado por isquemia cardíaca tratados con TH y puede superar el bloqueo retardado y deteriorado de P2Y12r observado con los inhibidores orales de P2Y12r.

El paro cardíaco es una de las principales causas de muerte entre los adultos mayores de 40 años en la Unión Europea (UE) y otros países occidentales. Solo en la UE, más de 400 000 personas de todas las edades experimentan cada año un paro cardíaco no traumático extrahospitalario evaluado por el SEM y la mayoría muere. En una gran proporción de estos pacientes (alrededor del 50 %), la causa del paro cardíaco es un síndrome coronario agudo (SCA), principalmente infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que conduce a fibrilación ventricular y parada cardíaca. Varios ensayos demostraron que la intervención cardíaca temprana, incluida la colocación de un stent en la lesión culpable, mejora el resultado en este grupo de pacientes. El P2Y12r juega un papel central en la activación plaquetaria y los inhibidores de P2Y12r son parte de la atención estándar en pacientes con SCA. La inhibición tardía e insuficiente de P2Y12r puede predisponer a una trombosis aguda del stent con posibles efectos devastadores, como shock cardiogénico, nueva parada y muerte. Dada la respuesta deteriorada y retardada a los inhibidores orales de P2Y12r en pacientes con paro cardíaco tratados con TH, la evaluación clínica del inhibidor de P2Y12r parenteral comercializado recientemente, cangrelor, es obligatoria en este grupo de pacientes.

Para determinar el efecto del cangrelor adicional en el paro cardíaco extrahospitalario (OHCA) asociado con STEMI que reciben TTM y están programados para PCI, se realizará un ensayo de fase 4. El ensayo consta de 2 partes. Parte A (n=12, 8 meses de duración): un estudio de seguridad piloto abierto para garantizar una supresión plaquetaria suficiente (<466 AU*min, agregometría de impedancia) durante 24 horas después de la administración simultánea de cangrelor-prasugrel/ticagrelor. El objetivo es determinar la farmacocinética y la dinámica de los inhibidores orales de P2Y12r con y sin la administración concomitante de cangrelor. Parte B (n=48, 32 meses de duración): un estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado factorial con 4 cohortes de estudio que inscribieron a 48 pacientes que primero serán aleatorizados para recibir prasugrel (n=24) o ticagrelor (n=24) y en segundo lugar recibir adicionalmente cangrelor o placebo (solución salina estéril). Variable principal: reactividad plaquetaria dependiente de ADP en el momento de la colocación del stent (AU*min). Prueba t de Student para probar H0 (sin diferencia en AU*min, cangrelor vs placebo).