Add-on Cangrelor bij door STEMI veroorzaakte hartstilstand

Neurologische schade na hartstilstand komt vaak voor en therapeutische mogelijkheden om de neurologische uitkomst te verbeteren zijn beperkt. Behandeling door therapeutische hypothermie (TH, 32-34◦C) gedurende 12-24 uur liet in verschillende onderzoeken een verbeterd neurologisch resultaat zien. Internationale richtlijnen bevelen daarom gericht temperatuurbeheer (TTM) aan tot 32-34◦C (of ten minste 36°C) gedurende 12-24 uur, vooral wanneer het initiële ritme ventriculaire fibrillatie was.

Patiënten die na een hartstilstand met TTM werden behandeld, vertoonden echter een verslechterde en vertraagde respons op P2Y12-receptorremmers (P2Y12r-remmers), zoals bepaald door de bloedplaatjesreactiviteitsindex vasodilatator-gestimuleerde fosfoproteïnefosforylering (PRI VASP) na toediening van de oplaaddosis van clopidogrel, prasugrel en ticagrelor. Vooral de respons op clopidogrel is slecht met tot >80% non-responder na 24 uur. Een verminderde P2Y12r-blokkade kan leiden tot acute stenttrombose en een algehele nadelige uitkomst veroorzaken.

Er zijn verschillende verklaringen voor de verminderde werkzaamheid van P2Y12r-remmers bij patiënten met een hartstilstand. Ten eerste moeten op de markt gebrachte orale P2Y12r-remmers in geplette vorm worden toegediend via een neussonde bij comateuze patiënten na een hartstilstand. Het plaatsen van een neussonde en het samendrukken kan het begin van de therapie vertragen. Ten tweede zijn de opname van geneesmiddelen en de biologische beschikbaarheid van orale P2Y12r-remmers afhankelijk van de maagmotiliteit en voldoende splanchnische bloedtoevoer, die wordt beïnvloed door TTM, acute kritieke ziekte (shock) en gelijktijdige therapie. Met name sedatie en analgetica, met name gelijktijdige morfinetherapie, kunnen de maaglediging belemmeren. Verschillende recente onderzoeken hebben aangetoond dat toediening van morfine de blootstelling en werking van clopidogrel, prasugrel en ticagrelor vertraagt ​​en verzwakt bij gezonde proefpersonen en patiënten met een hartinfarct.

De onlangs goedgekeurde parenterale cangrelor is een adenosinetrifosfaat (ATP)-analoog die reversibel en met hoge affiniteit bindt aan de bloedplaatjes P2Y12r. Het induceert een zeer effectieve remming van ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie onmiddellijk na intraveneuze (iv) bolustoediening en zorgt voor herstel van de bloedplaatjesfunctie binnen 1-2 uur na stopzetting van de infusie. De tot nu toe bekende farmacokinetische eigenschappen suggereren dat cangrelor de "ideale" P2Y12r-remmer is voor patiënten met cardiale ischemie-getriggerde OHCA die met TH worden behandeld en de verstoorde en vertraagde P2Y12r-blokkade die wordt gezien met de orale P2Y12r-remmers kan overwinnen.

Hartstilstand is een belangrijke doodsoorzaak onder volwassenen ouder dan 40 jaar in de Europese Unie (EU) en andere westerse landen. Alleen al in de EU ervaren meer dan 400.000 mensen van alle leeftijden elk jaar een niet-traumatische hartstilstand buiten het ziekenhuis, beoordeeld door een EMS, en de meesten van hen sterven. Bij een groot deel van deze patiënten (ongeveer 50%) is een acuut coronair syndroom (ACS), voornamelijk acuut ST-elevatie myocardinfarct, leidend tot ventrikelfibrilleren en hartstilstand de oorzaak van de hartstilstand. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat vroegtijdige hartinterventie, inclusief plaatsing van een stent op de laesie van de boosdoener, de uitkomst bij deze patiëntengroep verbetert. De P2Y12r speelt een centrale rol bij de activering van bloedplaatjes en P2Y12r-remmers maken deel uit van de standaardzorg bij patiënten met ACS. Vertraagde en onvoldoende remming van P2Y12r kan predisponeren voor acute stenttrombose met potentieel verwoestende effecten, waaronder cardiogene shock, herarrestatie en overlijden. Gezien de verslechterde en vertraagde respons op orale P2Y12r-remmers bij patiënten met een hartstilstand die met TH werden behandeld, is klinische evaluatie van de recent op de markt gebrachte parenterale P2Y12r-remmer cangrelor verplicht bij deze patiëntengroep.

Om het effect van add-on cangrelor te bepalen bij STEMI-geassocieerde hartstilstand buiten het ziekenhuis (OHCA) die TTM krijgen en een PCI gepland hebben, zal een fase 4-onderzoek worden uitgevoerd. Het onderzoek bestaat uit 2 delen. Deel A (n=12, duur van 8 maanden): Een open-model veiligheidsonderzoek om te zorgen voor voldoende bloedplaatjesonderdrukking (<466AU*min, impedantie-aggregatiemetrie) gedurende 24 uur na gelijktijdige toediening van cangrelor-prasugrel/ticagrelor. Het doel is het bepalen van de farmacokinetiek en -dynamiek van orale P2Y12r-remmers met en zonder gelijktijdige toediening van cangrelor. Deel B (n=48, duur 32 maanden): een factoriële gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie met 4 studiecohorten waarin 48 patiënten werden opgenomen die eerst gerandomiseerd zullen worden om prasugrel (n=24) of ticagrelor (n=24) te krijgen en ten tweede om daarnaast cangrelor of placebo (steriele zoutoplossing) te krijgen. Primair eindpunt: ADP-afhankelijke bloedplaatjesreactiviteit op het moment van plaatsing van de stent (AU*min). Student's t-toets om H0 te testen (geen verschil in AU*min, cangrelor versus placebo).