Tillägg Cangrelor i STEMI-utlöst hjärtstopp

Neurologisk skada efter hjärtstopp är frekvent och terapeutiska alternativ för att förbättra neurologiska resultat är begränsade. Behandling med terapeutisk hypotermi (TH, 32-34◦C) under 12-24 timmar visade förbättrat neurologiskt resultat i flera studier. Därför rekommenderar internationella riktlinjer riktad temperaturhantering (TTM) till 32–34◦C (eller minst 36°C) under 12–24 timmar, särskilt när den initiala rytmen var kammarflimmer.

Patienter som behandlats med TTM efter hjärtstillestånd visar dock försämrat och fördröjt svar på P2Y12-receptorhämmare (P2Y12r) som bestämts av blodplättsreaktivitetsindex vasodilator-stimulerad fosfoproteinfosforylering (PRI VASP) efter administrering av laddningsdosen av klopidogrel, prasgrelorrel. Speciellt svaret på klopidogrel är dåligt med upp till >80 % icke-svarare efter 24 timmar. Nedsatt P2Y12r-blockad kan leda till akut stenttrombos och utlösa ett negativt resultat.

Det finns flera förklaringar till den försämrade effekten av P2Y12r-hämmare hos patienter med hjärtstopp. För det första måste marknadsförda orala P2Y12r-hämmare appliceras i krossad form via nasogastrisk sond i komatösa patienter efter hjärtstopp. Placering av nasogastrisk sond och krossning kan fördröja starten av behandlingen. För det andra är läkemedelsupptaget och biotillgängligheten av orala P2Y12r-hämmare beroende av gastrisk motilitet och tillräcklig splanchnisk blodtillförsel, som påverkas av TTM, akut kritisk sjukdom (chock) och samtidig behandling. Särskilt sedering och smärtstillande medel, särskilt samtidig morfinbehandling, kan hindra magtömning. Olika nya prövningar har visat att administrering av morfin fördröjer och dämpar exponeringen och verkan av klopidogrel, prasugrel och ticagrelor hos friska försökspersoner och patienter med hjärtinfarkt.

Den nyligen godkända parenterala kangreloren är en adenosintrifosfat (ATP)-analog som binder reversibelt och med hög affinitet till trombocyten P2Y12r. Det inducerar en mycket effektiv hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation omedelbart efter intravenös (iv) bolusadministrering och möjliggör återställande av trombocytfunktionen inom 1-2 timmar efter att infusionen avbrutits. De farmakokinetiska egenskaperna som hittills är kända tyder på att cangrelor är den "ideala" P2Y12r-hämmaren för patienter med hjärt-ischemiutlöst OHCA som behandlats med TH och kan övervinna den försämrade och fördröjda P2Y12r-blockaden som ses med de orala P2Y12r-hämmarna.

Hjärtstopp är en ledande dödsorsak bland vuxna över 40 år i Europeiska unionen (EU) och andra västländer. Bara i EU upplever mer än 400 000 människor i alla åldrar EMS-bedömt icke-traumatiskt hjärtstillestånd utanför sjukhus varje år och de flesta av dem dör. Hos en stor andel av dessa patienter (cirka 50 %) är ett akut kranskärlssyndrom (ACS), främst akut ST-förhöjd hjärtinfarkt, som leder till kammarflimmer och hjärtstillestånd orsaken till hjärtstoppet. Olika studier visade att tidig hjärtintervention inklusive stentplacering till den skyldige lesionen förbättrar resultatet i denna patientgrupp. P2Y12r spelar en central roll i trombocytaktivering och P2Y12r-hämmare är en del av standardvården hos patienter med ACS. Försenad och otillräcklig P2Y12r-hämning kan predisponera för akut stenttrombos med potentiella förödande effekter inklusive kardiogen chock, återgripande och död. Med tanke på det försämrade och fördröjda svaret på orala P2Y12r-hämmare hos hjärtstilleståndspatienter som behandlas med TH, är klinisk utvärdering av den nyligen marknadsförda parenterala P2Y12r-hämmaren cangrelor obligatorisk i denna patientgrupp.

För att fastställa effekten av add-on cangrelor vid STEMI-associerat hjärtstillestånd utanför sjukhuset (OHCA) som får TTM och är schemalagda för PCI, kommer en fas 4-studie att genomföras. Försöket består av 2 delar. Del A (n=12, 8 månaders varaktighet): En öppen pilotsäkerhetsstudie för att säkerställa tillräcklig trombocytsuppression (<466AU*min, impedansaggregometri) under 24 timmar efter samtidig administrering av cangrelor-prasugrel/ticagrelor. Syftet är att fastställa farmakokinetiken och -dynamiken för orala P2Y12r-hämmare med och utan samtidig administrering av kangrelor. Del B (n=48, 32 månaders varaktighet): En faktoriell randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie med 4 studiekohorter som inkluderade 48 patienter som först kommer att randomiseras till prasugrel (n=24) eller ticagrelor (n=24) och för det andra att dessutom få cangrelor eller placebo (steril koksaltlösning). Primärt effektmått: ADP-beroende trombocytreaktivitet vid tidpunkten för stentplacering (AU*min). Elevens t-test för att testa H0 (ingen skillnad i AU*min, cangrelor vs placebo).