Add-on Cangrelor i STEMI-utløst hjertestans

Nevrologisk skade etter hjertestans er hyppig og terapeutiske alternativer for å forbedre det nevrologiske resultatet er begrenset. Behandling med terapeutisk hypotermi (TH, 32-34◦C) i 12-24 timer viste forbedret nevrologisk resultat i flere studier. Derfor anbefaler internasjonale retningslinjer målrettet temperaturstyring (TTM) til 32–34◦C (eller minst 36°C) i 12–24 timer, spesielt når den første rytmen var ventrikkelflimmer.

Pasienter behandlet med TTM etter hjertestans viser imidlertid forverret og forsinket respons på P2Y12-reseptor (P2Y12r)-hemmere, bestemt ved blodplatereaktivitetsindeks vasodilatator-stimulert fosfoproteinfosforylering (PRI VASP) etter administrering av startdosen av klopidogrel, prasugrelor. Spesielt responsen på klopidogrel er dårlig med opptil >80 % non-responder etter 24 timer. Nedsatt P2Y12r-blokade kan føre til akutt stent-trombose og utløse et generelt negativt resultat.

Det er flere forklaringer på den svekkede effekten av P2Y12r-hemmere hos pasienter med hjertestans. For det første må markedsførte orale P2Y12r-hemmere påføres i knust form via nasogastrisk sonde hos pasienter med koma etter hjertestans. Plassering av nasogastrisk sonde og knusing kan forsinke starten av behandlingen. For det andre er legemiddelopptak og biotilgjengelighet av orale P2Y12r-hemmere avhengig av gastrisk motilitet og tilstrekkelig splanchnisk blodtilførsel, som påvirkes av TTM, akutt kritisk sykdom (sjokk) og samtidig behandling. Spesielt sedasjon og smertestillende midler, spesielt samtidig morfinbehandling, kan hemme magetømming. Ulike nyere studier viste at morfinadministrasjon forsinker og svekker eksponering og virkning av klopidogrel, prasugrel og ticagrelor hos friske personer og pasienter med hjerteinfarkt.

Den nylig godkjente parenterale kangreloren er en adenosintrifosfat (ATP)-analog som binder seg reversibelt og med høy affinitet til blodplaten P2Y12r. Det induserer en svært effektiv hemming av ADP-indusert blodplateaggregering umiddelbart etter intravenøs (iv) bolusadministrasjon og muliggjør gjenoppretting av blodplatefunksjonen innen 1-2 timer etter at infusjonen er avsluttet. De farmakokinetiske egenskapene som er kjent så langt tyder på at cangrelor er den "ideelle" P2Y12r-hemmeren for pasienter med hjerte-iskemi-utløst OHCA behandlet med TH og kan overvinne den svekkede og forsinkede P2Y12r-blokkaden sett med orale P2Y12r-hemmere.

Hjertestans er en ledende dødsårsak blant voksne over 40 år i EU og andre vestlige land. Bare i EU opplever mer enn 400 000 mennesker i alle aldre EMS-vurdert ikke-traumatisk hjertestans utenom sykehus hvert år, og de fleste av dem dør. Hos en stor andel av disse pasientene (ca. 50 %) er et akutt koronarsyndrom (ACS), hovedsakelig akutt hjerteinfarkt med ST-elevasjon, som fører til ventrikkelflimmer og hjertestans, årsaken til hjertestansen. Ulike studier viste at tidlig hjerteintervensjon inkludert stentplassering til den skyldige lesjonen forbedrer resultatet i denne pasientgruppen. P2Y12r spiller en sentral rolle i blodplateaktivering og P2Y12r-hemmere er en del av standardbehandling hos pasienter med ACS. Forsinket og utilstrekkelig P2Y12r-hemming kan disponere for akutt stenttrombose med potensielle ødeleggende effekter inkludert kardiogent sjokk, gjenarrestering og død. Gitt den forverrede og forsinkede responsen på orale P2Y12r-hemmere hos hjertestanspasienter behandlet med TH, er klinisk evaluering av den nylig markedsførte parenterale P2Y12r-hemmeren cangrelor obligatorisk i denne pasientgruppen.

For å bestemme effekten av add-on cangrelor ved STEMI-assosiert hjertestans utenom sykehus (OHCA) som mottar TTM og er planlagt for PCI, vil en fase 4-studie bli gjennomført. Forsøket består av 2 deler. Del A (n=12, 8 måneders varighet): En åpen pilotsikkerhetsstudie for å sikre tilstrekkelig blodplatesuppresjon (<466AU*min, impedansaggregometri) over 24 timer etter samtidig administrering av cangrelor-prasugrel/ticagrelor. Målet er å bestemme farmakokinetikken og -dynamikken til orale P2Y12r-hemmere med og uten samtidig administrering av kangrelor. Del B (n=48, 32 måneders varighet): En faktoriell randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie med 4 studiekohorter som inkluderer 48 pasienter som først vil bli randomisert til å motta prasugrel (n=24) eller ticagrelor (n=24) og for det andre å i tillegg motta cangrelor eller placebo (sterilt saltvann). Primært endepunkt: ADP-avhengig blodplatereaktivitet på tidspunktet for stentplassering (AU*min). Elevens t-test for å teste H0 (ingen forskjell i AU*min, cangrelor vs placebo).