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Remodelage des voies respiratoires pendant le traitement par mépolizumab (REMOMEPO)

19 janvier 2023 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Modifications du remodelage des voies respiratoires induites par le mépolizumab dans l'asthme sévère à éosinophiles

Les modifications chroniques des voies respiratoires, telles que l'hypertrophie/hyperplasie des muscles lisses, l'épaississement de la membrane basale réticulaire (RBM), l'hyperplasie des cellules caliciformes caractérisent l'asthme sévère. L'inflammation chronique, et en particulier l'éosinophilie et les cytokines T2 sont impliquées dans ces modifications structurelles. Le but de cette étude observationnelle prospective est d'évaluer les modifications des voies respiratoires, évaluées par des biopsies bronchiques avant traitement, puis après 6 mois et 12 mois, induites par le mépolizumab chez 40 patients asthmatiques sévères qui recevront le traitement dans le cadre de leur prise en charge standard. Les modifications de l'épaississement du RBM, de la zone des muscles lisses des voies respiratoires (ASM), du nombre de sections de PGP9 seront évaluées sur des biopsies bronchiques après 6 mois et 12 mois de traitement par le mépolizumab. Les niveaux de lavage bronchoalvéolaire (BAL) des médiateurs inflammatoires et de remodelage et des composants de la matrice extracellulaire (ECM) seront mesurés après 6 mois et 12 mois de traitement par le mépolizumab. La relation entre la réponse clinique au mépolizumab et les changements de remodelage après 6 mois et 12 mois sera évaluée.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Asthme

Description détaillée

Justification scientifique et hypothèse :
Les modifications chroniques des voies respiratoires, telles que l'hypertrophie/hyperplasie des muscles lisses, l'épaississement de la membrane basale réticulaire, l'hyperplasie des cellules caliciformes caractérisent l'asthme sévère. L'inflammation chronique, et en particulier l'éosinophilie et les cytokines T2 sont impliquées dans ces modifications structurelles. L'augmentation de la couche d'ASM a été associée à l'éosinophilie par exemple, mais pas à l'épaississement de la RBM, ce qui suggère que des schémas différentiels de remodelage peuvent être observés en fonction des schémas inflammatoires. L'omalizumab, un traitement anti-IgE, peut réduire certaines caractéristiques du remodelage des voies respiratoires, en particulier la RBM et certains paramètres liés à l'ASM. Aucune donnée n'est disponible sur les modifications potentielles du remodelage des voies respiratoires induites par le mépolizumab.
L'objectif de l'étude est d'évaluer les modifications des voies respiratoires, évaluées par des biopsies bronchiques, induites par le mépolizumab chez des patients asthmatiques sévères qui recevront le traitement dans le cadre de leur prise en charge standard.
Tous les patients asthmatiques référés à la clinique de l'asthme sont proposés pour participer à la cohorte COBRA (cohorte nationale de l'asthme). Le sérum et l'ADN sont prélevés à l'inclusion et tous les 6 mois. La fibroscopie bronchique (FOB) est pratiquée en routine dans le cadre de la prise en charge standard de l'asthme difficile à sévère dans notre centre depuis de nombreuses années, pour évaluer le diagnostic différentiel et le schéma inflammatoire puisque le monoxyde d'azote expiré fractionné (FeNO) n'est pas pratiqué en routine en France. BAL et 4 à 6 biopsies bronchiques sont réalisées.
Population étudiée :
Patients asthmatiques sévères, référés au Centre de l'Asthme Sévère des Hôpitaux Bichat et Bicêtre, recevant du mépolizumab selon les recommandations françaises (eos >300mm3 l'année précédente, >2 exacerbations, malgré une thérapie optimale d'étape 4-5, y compris l'utilisation quotidienne de stéroïdes).
Conception et méthodes de l'étude :
- Conception générale de l'étude Etude prospective observationnelle dans un Centre de l'Asthme Sévère : l'Hôpital Bichat (Prof C.Taillé).
  40 patients seront inclus prospectivement sur une période de 32 mois.

Cette étude vise à évaluer :

Modifications de l'épaississement RBM, dans la zone ASM après 6 mois et 12 mois de traitement par le mépolizumab
Modifications des taux de BAL des médiateurs inflammatoires et de remodelage et des composants de la MEC après 6 mois et 12 mois de traitement par le mépolizumab
Modification du nombre de sections PGP9 dans la paroi bronchique après 6 mois et 12 mois de traitement par mépolizumab
Relation entre la réponse clinique au mépolizumab et les changements de remodelage après 6 mois et 12 mois de traitement par le mépolizumab
Les caractéristiques démographiques et cliniques de l'asthme (atopie, niveau de contrôle de l'asthme, VEMS…) seront disponibles à l'inclusion et au suivi, pour évaluer l'effet clinique du traitement par mépolizumab.

Les éléments suivants seront performants à l'inclusion, 6 mois et 12 mois après l'initiation du mépolizumab :

évaluation clinique (âge, IMC, état atopique, rhinosinusite chronique, doses quotidiennes de stéroïdes, exacerbations…)
le bénéfice du mépolizumab sera évalué selon l'évaluation globale de l'efficacité du traitement (GETE) du médecin
test de contrôle de l'asthme
test de la fonction pulmonaire (FEV1, FEV1/VC, TLC, RV, pré/post salbutamol)
FOB avec BAL et 6 biopsies à l'inclusion, 6 mois et 12 mois
Test sanguin pour le nombre d'éosinophiles et la conservation du sérum.
- Groupes d'étude/bras Groupe 1 (prospectif) : patients débutant un traitement par mépolizumab. Groupe 2 (rétrospectif) : pour évaluer les modifications des voies respiratoires pouvant survenir « spontanément » au cours d'une période de 12 mois, un « groupe historique » rétrospectif de patients inclus dans l'étude ASMATHERM précédente ayant eu 2 séries de biopsies et un BAL dans un délai de 6 à 12 mois mois d'intervalle, sans exposition au mépolizumab et sans modification de leur traitement pendant cet intervalle, seront étudiés en tant que groupe témoin. Les données cliniques sont disponibles à l'inclusion et après 12 mois.
- Principaux tests ou procédures Toutes les biopsies, BAL et analyses sériques seront réalisées dans l'unité de laboratoire UMR1152 (Responsable : Dr Marina Pretolani).

Les biopsies sont fixées dans du formaldéhyde et transformées en cire de paraffine pour des études immunohistochimiques (IHC) et morphométriques. Une biopsie sera stockée à -80°C pour d'autres analyses RNAseq.

L'épaississement RBM (morphométrie), la surface ASM et le taux de cellules proliférantes ASM (immuno-coloration PCNA) seront mesurés. La coloration PGP9 permet d'évaluer le nombre de nerfs dans la paroi bronchique.

Le nombre de cellules inflammatoires (éosinophiles, neutrophiles, mastocytes, lymphocytes T évalués respectivement par MBP, élastase, tryptase, expression de CD4) et de coupes vasculaires sera également dénombré après IHC. La localisation des éosinophiles dans les voies respiratoires sera décrite.

Des préparations de cytospines à partir de culots de cellules BAL seront utilisées pour évaluer la proportion d'éosinophiles et de neutrophiles.

En parallèle, les niveaux de différents médiateurs pro-inflammatoires et de remodelage seront mesurés dans des aliquotes de BAL concentrées x 10, par des dosages spécifiques Elisa et Luminex.

• Plan d'essai

V0 : visite de dépistage

V1 : visite d'insertion

évaluation clinique
Test de contrôle de l'asthme
Test de la fonction pulmonaire
Fibroscopie à fibre optique avec BAL et biopsies bronchiques (notez que si une fibroscopie à fibre optique avec BAL et biopsies bronchiques a déjà été réalisée dans le mois précédant l'inclusion, elle ne sera pas répétée à l'inclusion et les échantillons de tissus et de BAL seront récupérés pour analyse )
Prise de sang
le premier traitement par Mepolizumab est administré à l'hôpital.
Formation aux injections du patient si cette prescription est choisie
Prescription de Mepolizumab, administrée à domicile pendant les 6 prochains mois

V2 : visite de 6 mois

Évaluation de la réponse clinique par GETE et ACT, évaluation clinique
Test de la fonction pulmonaire
Fibroscopie à fibre optique avec BAL et biopsies bronchiques
Prise de sang
Si répondeurs, poursuite du traitement par Mepolizumab
Évaluation de l'observance (dossier signé par l'infirmier ou le patient après chaque injection)

V3 : visite de 12 mois

évaluation de la réponse clinique par GETE et ACT, évaluation clinique
Test de la fonction pulmonaire
Fibroscopie à fibre optique avec BAL et biopsies bronchiques
Prise de sang
Évaluation de l'observance (dossier signé par l'infirmier ou le patient après chaque injection)

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Réel)

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Nom: Camille TAILLE, MD, PhD
Numéro de téléphone: +33140456863
E-mail: camille.taille@aphp.fr

Lieux d'étude

France
- - Paris, France, 75018
    - Bichat Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

Méthode d'échantillonnage

Échantillon non probabiliste

Population étudiée

Patients ayant un asthme sévère non contrôlé à éosinophiles avec une indication de mépolizumab selon les recommandations françaises (eos > 300 mm3 dans l'année précédente, > 2 exacerbations, malgré une thérapie optimale d'étape 4-5, y compris l'utilisation quotidienne de stéroïdes).

La description

Critère d'intégration:

adulte >18 ans,
asthme sévère non contrôlé, défini par un taux sanguin d'éosinophiles > 300/mm3 au cours des 12 derniers mois et au moins 2 exacerbations au cours des 12 derniers mois ou nécessitant des stéroïdes oraux pendant plus de la moitié de l'année précédente,
indication du mépolizumab décidée par un asthmatique,
contraception efficace, pour les femmes en âge de procréer

Critère d'exclusion :

grossesse,
fumeurs ou anciens fumeurs > 10 paquets/an,
contre-indication à la fibroscopie bronchique (allergie à la xylocaïne, traitement antiagrégant ou anticoagulant...),
contre-indication au mépolizumab,
patient ayant précédemment reçu du mépolizumab ou ayant déjà reçu du mépolizumab à l'inclusion,
participation à un autre essai interventionnel

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Modèles d'observation: Cohorte
Perspectives temporelles: Éventuel

Nombre de groupes / cohortes

Cohortes et interventions

Groupe / Cohorte
Mépolizumab Patients recevant du mépolizumab
Patients sans mépolizumab (rétrospective) Groupe témoin rétrospectif de patients non exposés au mépolizumab, inclus dans la cohorte COBRA et le protocole ASMATHERM, ayant eu 2 séries de biopsies et BAL dans un intervalle de 6 à 12 mois, sans modification de leur traitement. Les données cliniques de ces patients sont disponibles à l'inclusion et après 12 mois.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats	Description de la mesure	Délai
Changements dans l'épaississement de la membrane basale réticulaire (RBM) Délai: 0, 6 et 12 mois	La variation absolue de l'épaississement RBM (µm, mesure morphométrique sur biopsies bronchiques) sur 12 mois est définie comme la différence entre le mois douze et la ligne de base (V1). La variation absolue de l'épaississement RBM sur 6 mois est définie comme la différence entre le mois six et la ligne de base (V1).	0, 6 et 12 mois
Changements dans la zone des muscles lisses des voies respiratoires (ASM) Délai: 0, 6 et 12 mois	Mesuré en morphométrie en µm2 et exprimé en pourcentage de surface musculaire lisse par rapport à la surface de biopsie. La variation absolue de la superficie ASM sur 12 mois est définie comme la différence entre le mois douze et la ligne de base (V1). La variation absolue de la zone ASM sur 6 mois est définie comme la différence entre le mois six et la ligne de base (V1).	0, 6 et 12 mois
Nombre de cellules musculaires en prolifération Délai: 0, 6 et 12 mois	Évalué par des anticorps anti-antigène nucléaire cellulaire proliférant (PCNA), exprimé en nombre de cellules positives par surface musculaire.	0, 6 et 12 mois
Nombre de terminaisons nerveuses Délai: 0, 6 et 12 mois	Evalué par PGP9 et exprimé en nombre de cellules positives par surface de biopsie en mm2	0, 6 et 12 mois
Nombre de sections vasculaires Délai: 0, 6 et 12 mois	Mesuré avec un anticorps anti-CD31, exprimé en nombre de coupes par mm2.	0, 6 et 12 mois
Nombre de cellules inflammatoires infiltrantes dans les biopsies Délai: 0, 6 et 12 mois	Nombre de cellules inflammatoires infiltrantes (neutrophiles, lymphocytes et éosinophiles infiltrants) exprimé en nombre de cellules positives par surface de biopsie en mm2	0, 6 et 12 mois
Nombre de cellules inflammatoires dans le BAL Délai: 0, 6 et 12 mois	Nombre de cellules inflammatoires (neutrophiles, lymphocytes et éosinophiles) exprimé en % des cellules totales dans le BAL	0, 6 et 12 mois
Proportion d'éosinophiles exprimant MBP/IL3R Délai: 0, 6 et 12 mois	Mesuré sur des biopsies bronchiques, exprimé en nombre de cellules par surface de biopsie en mm2	0, 6 et 12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats	Description de la mesure	Délai
Concentration d'interféron gamma Délai: 0, 6 et 12 mois	L'interféron-gamma (cytokine Th1) sera mesuré dans le BAL et le sérum	0, 6 et 12 mois
Concentration d'IL-13 Délai: 0, 6 et 12 mois	L'IL-13 (cytokine Th2) sera mesurée dans le BAL et le sérum	0, 6 et 12 mois
Concentration de périostine Délai: 0, 6 et 12 mois	La périostine (cytokine Th2) sera mesurée dans le BAL et le sérum	0, 6 et 12 mois
Concentration d'IL-17A Délai: 0, 6 et 12 mois	L'IL-17A (cytokine Th17) sera mesurée dans le BAL et le sérum	0, 6 et 12 mois
Concentration d'IL-22 Délai: 0, 6 et 12 mois	L'IL-22 (cytokine Th17) sera mesurée dans le BAL et le sérum	0, 6 et 12 mois
Concentration d'IL-33 Délai: 0, 6 et 12 mois	L'IL-33 (cytokines immunitaires innées) sera mesurée dans le BAL et le sérum	0, 6 et 12 mois
Concentration de lymphopoïétine stromale thymique (TSLP) Délai: 0, 6 et 12 mois	Les TSLP (cytokines immunitaires innées) seront mesurées dans le BAL et le sérum	0, 6 et 12 mois
Concentration de fibronectine Délai: 0, 6 et 12 mois	La fibronectine (caractéristiques solubles du remodelage de la MEC) sera mesurée dans le BAL et le sérum	0, 6 et 12 mois
Concentration de ténascine Délai: 0, 6 et 12 mois	La ténascine (caractéristiques solubles du remodelage de la MEC) sera mesurée dans le BAL et le sérum	0, 6 et 12 mois
Concentration de fibuline-1 Délai: 0, 6 et 12 mois	La fibuline-1 (caractéristiques solubles du remodelage de la MEC) sera mesurée dans le BAL et le sérum	0, 6 et 12 mois
Concentration de la protéine chimiotactique des monocytes-1 (CCL/MCP-1) Délai: 0, 6 et 12 mois	Sera mesuré en BAL et en sérum	0, 6 et 12 mois
Concentration d'EGF Délai: 0, 6 et 12 mois	Sera mesuré en BAL et en sérum	0, 6 et 12 mois
concentration de bFGF Délai: 0, 6 et 12 mois	Sera mesuré en BAL et en sérum	0, 6 et 12 mois
Concentration de PDGF-BB Délai: 0, 6 et 12 mois	Sera mesuré en BAL et en sérum	0, 6 et 12 mois
Score total au test de contrôle de l'asthme Délai: 0, 6 et 12 mois	Mesuré à l'aide de l'échelle du test de contrôle de l'asthme (ACT) (plage : 5 à 25). L'ACT évalue la fréquence de l'essoufflement et des symptômes généraux d'asthme, l'utilisation de médicaments de secours, l'effet de l'asthme sur le fonctionnement quotidien et l'auto-évaluation globale du contrôle de l'asthme. 5 items, avec rappel de 4 semaines (sur les symptômes et le fonctionnement quotidien) chaque item est évalué par une échelle de 5 points (pour les symptômes et les activités : 1=tout le temps à 5=pas du tout ; pour le contrôle de l'asthme : 1=pas du tout contrôlé à 5=complètement contrôlé). Le score total varie de 5 (mauvais contrôle de l'asthme) à 25 (contrôle complet de l'asthme), les scores les plus élevés reflétant un meilleur contrôle de l'asthme. Un score ACT > 19 indique un asthme bien contrôlé.	0, 6 et 12 mois
Évaluation globale du bénéfice du mépolizumab Délai: 6 et 12 mois	Le bénéfice du mépolizumab sera évalué par le patient et par le médecin selon l'évaluation globale de l'efficacité du traitement (GETE) du médecin. Les patients seront considérés comme « répondeurs » s'ils sont classés comme « excellente réponse » ou « bonne réponse » par leur médecin.	6 et 12 mois
Volume expiratoire forcé (FEV1) Délai: 0, 6 et 12 mois	Mesuré lors du test de la fonction pulmonaire, avant/après le salbutamol, exprimé en ml.	0, 6 et 12 mois
Volume expiratoire forcé (FEV1) Délai: 0, 6 et 12 mois	Mesuré lors du test de la fonction pulmonaire, avant/après le salbutamol, exprimé en % de la valeur prédite.	0, 6 et 12 mois
Volume expiratoire forcé/Capacité vitale (FEV1/CV) Délai: 0, 6 et 12 mois	Mesuré lors du test de la fonction pulmonaire, avant/après salbutamol, exprimé en %	0, 6 et 12 mois
Capacité pulmonaire totale (TLC) Délai: 0, 6 et 12 mois	Mesuré lors du test de la fonction pulmonaire, avant/après le salbutamol, exprimé en ml.	0, 6 et 12 mois
Capacité pulmonaire totale (TLC) Délai: 0, 6 et 12 mois	Mesuré lors du test de la fonction pulmonaire, avant/après le salbutamol, exprimé en % de la valeur prédite.	0, 6 et 12 mois
Volume résiduel (VR) Délai: 0, 6 et 12 mois	Mesuré lors du test de la fonction pulmonaire, avant/après le salbutamol, exprimé en ml.	0, 6 et 12 mois
Volume résiduel (VR) Délai: 0, 6 et 12 mois	Mesuré lors du test de la fonction pulmonaire, avant/après le salbutamol, exprimé en % de la valeur prédite.	0, 6 et 12 mois
Proportion de patients avec un VEMS pré-bronchodilatateur supérieur à 80 % Délai: 6 et 12 mois	Afin d'évaluer la réponse fonctionnelle au traitement	6 et 12 mois
Proportion de patients présentant une augmentation par rapport à l'inclusion du VEMS pré-bronchodilatateur supérieure à 20 % Délai: 6 et 12 mois	Afin d'évaluer la réponse fonctionnelle au traitement	6 et 12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Collaborateurs

GlaxoSmithKline

Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

Les enquêteurs

Chercheur principal: Camille Taillé, MD, PhD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

24 avril 2019

Achèvement primaire (Réel)

21 juin 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

21 juin 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 décembre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 janvier 2019

Première publication (Réel)

9 janvier 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

20 janvier 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 janvier 2023

Dernière vérification

1 janvier 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

P180501J
2018-002591-40 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Indécis

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

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