Luftvägsrenovering under Mepolizumab-behandling (REMOMEPO)

1. Vetenskaplig motivering och hypotes:

   Kroniska luftvägsförändringar, såsom glattmuskelhypertrofi/hyperplasi, retikulär basalmembranförtjockning, bägarcellshyperplasi kännetecknar svår astma. Kronisk inflammation, och särskilt eosinofili och T2-cytokiner är involverade i dessa strukturella förändringar. Ökat ASM-lager har till exempel associerats med eosinofili, men inte RBM-förtjockning, vilket tyder på att differentiella mönster för ombyggnad kan observeras enligt inflammatoriska mönster. Omalizumab, en anti-IgE-terapi, kan minska vissa egenskaper vid ombyggnad av luftvägarna, särskilt RBM och vissa parametrar relaterade till ASM. Det finns inga tillgängliga data om potentiella förändringar i luftvägsremodellering inducerad av mepolizumab.

   Syftet med studien är att bedöma luftvägsförändringar, bedömda med bronkialbiopsier, inducerade av mepolizumab hos patienter med svår astma som kommer att få behandlingen som en del av sin standardvård.

   Alla astmapatienter som remitteras till astmakliniken föreslås delta i COBRA-kohorten (franska nationella astmakohorten). Serum och DNA samlas in vid inkludering och var sjätte månad. Fiberoptisk bronkoskopi (FOB) utförs rutinmässigt som en del av standardvården för svår till svår astma i vårt center under många år, för att bedöma differentialdiagnos och inflammatoriskt mönster eftersom fraktionerad utandad kväveoxid (FeNO) inte rutinmässigt utförs i Frankrike. BAL och 4 till 6 bronkialbiopsier utförs.

2. Studera befolkning:

   Patienter med svår astma, remitterade till centrum för allvarlig astma på Bichat- och Bicetre-sjukhusen, som fick mepolizumab enligt franska rekommendationer (eos >300 mm3 föregående år, >2 exacerbationer, trots optimal behandling i steg 4-5, inklusive daglig användning av steroider).

3. Studiedesign och metoder:

   • Allmän studiedesign Prospektiv, observationsstudie i ett centrum för allvarlig astma: Bichat Hospital (Prof C.Taillé).

     40 patienter kommer att inkluderas prospektivt under en 32 månaders period.

Denna studie syftar till att bedöma:

• Förändringar i RBM-förtjockning, i ASM-området efter 6 månader och 12 månaders behandling med mepolizumab
• Förändringar i BAL-nivåer av inflammatoriska och remodelingmediatorer och av ECM-komponenter efter 6 månader och 12 månaders behandling med mepolizumab
• Förändringar i antalet PGP9-sektioner i bronkialväggen efter 6 månader och 12 månaders behandling med mepolizumab
• Samband mellan kliniskt svar på mepolizumab och ombyggnadsförändringar efter 6 månader och 12 månaders behandling med mepolizumab
• Demografiska och kliniska egenskaper för astma (atopi, nivå av astmakontroll, FEV1...) kommer att finnas tillgängliga vid inkludering och uppföljning, för att bedöma klinisk effekt av mepolizumabbehandling.

Följande kommer att fungera vid inkluderingen, 6 månader och 12 månader efter att mepolizumab påbörjats:

• klinisk utvärdering (ålder, BMI, atopisk status, kronisk rhinosinusit, dagliga doser av steroider, exacerbationer...)
• nyttan av mepolizumab kommer att utvärderas enligt läkarens Global Evaluation of Treatment Effectiveness (GETE)
• astmakontrolltest
• lungfunktionstest (FEV1, FEV1/VC, TLC, RV, pre/post salbutamol)
• FOB med BAL och 6 biopsier vid inkludering, 6 månader och 12 månader

• Blodprov för eosinofilantal och serumkonservering.

  • Studiegrupper/armar Grupp 1 (prospektiv): patienter som påbörjar en mepolizumabbehandling. Grupp 2 (retrospektiv): för att bedöma luftvägsförändringar som kan "spontant" inträffa under en 12-månadersperiod, en retrospektiv "historisk grupp" av patienter inkluderade i den tidigare ASMATHERM-studien som hade 2 uppsättningar biopsier och BAL inom en 6 till 12 månadsintervall, utan exponering för mepolizumab och utan förändring av behandlingen under detta intervall, kommer att studeras som kontrollgrupp. Kliniska data finns tillgängliga vid inkludering och efter 12 månader.
  • Huvudtester eller procedurer Alla biopsier, BAL och serumanalyser kommer att utföras i UMR1152 labbenhet (chef: Dr Marina Pretolani).

Biopsier fixeras i formaldehyd och bearbetas till paraffinvax för immunhistokemiska (IHC) och morfometriska studier. En biopsi kommer att förvaras vid -80°C för ytterligare RNAseq-analyser.

RBM-förtjockning (morfometri), ASM-area och graden av ASM-prolifererande celler (PCNA-immunfärgning) kommer att mätas. PGP9-färgning kan bedöma antalet nerver i bronkialväggen.

Antalet inflammatoriska celler (eosinofiler, neutrofiler, mastceller, T-lymfocyter utvärderade med MBP, elastas, tryptas, CD4-uttryck) och vaskulära sektioner kommer också att räknas upp efter IHC. Eosinofilers lokalisering i luftvägarna kommer att beskrivas.

Cytospinpreparat från BAL-cellpellets kommer att användas för att bedöma andelen eosinofiler och neutrofiler.

Parallellt kommer nivåerna av olika pro-inflammatoriska och remodellerande mediatorer att mätas i BAL-alikvoter koncentrerade x 10, med specifika Elisa- och Luminex-analyser.

• Provplan

V0: visningsbesök

V1: inkluderingsbesök

• klinisk utvärdering
• Astmakontrolltest
• Lungfunktionstest
• Fiberoptisk fibroskopi med BAL och bronkialbiopsier (observera att om en fiberoptisk fibroskopi med BAL och bronkialbiopsier redan har utförts månaden före inklusionen, kommer den inte att upprepas vid inklusionen och vävnads- och BAL-proverna kommer att hämtas för analys )
• Blodprovtagning
• första behandlingen med Mepolizumab administreras på sjukhuset.
• Patientinjektionsträning om detta recept väljs
• Recept på Mepolizumab, ges i hemmet under de kommande 6 månaderna

V2: 6 månaders besök

• Klinisk responsbedömning av GETE och ACT, klinisk utvärdering
• Lungfunktionstest
• Fiberoptisk fibroskopi med BAL och bronkialbiopsier
• Blodprovtagning
• Om svarar, fortsättning av Mepolizumab-behandling
• Överensstämmelseutvärdering (fil undertecknad av sjuksköterskan eller patienten efter varje injektion)

V3: 12 månaders besök

• klinisk responsbedömning av GETE och ACT, klinisk utvärdering
• Lungfunktionstest
• Fiberoptisk fibroskopi med BAL och bronkialbiopsier
• Blodprovtagning
• Överensstämmelseutvärdering (fil undertecknad av sjuksköterskan eller patienten efter varje injektion)