Pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'éculizumab chez les patients atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (PREPARE)

L'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est un trouble hématologique rare caractérisé par une anémie hémolytique, des cytopénies et une thrombose. L'HPN est causée par l'expansion clonale de cellules souches hématopoïétiques avec une mutation somatique acquise dans le gène de classe A du phosphatidylinositol glycane lié à l'X (4). Ce gène code pour une protéine nécessaire à la synthèse des ancres glycosylphosphatidylinositol (GPI). À la suite de la mutation, les cellules souches affectées sont déficientes en protéines ancrées GPI. L'expansion clonale conduit à la production de cellules hématologiques dépourvues de l'expression des protéines régulatrices du complément ancrées au GPI CD55 et CD59.

Cela conduit à une hémolyse chronique médiée par le complément des érythrocytes déficients en GPI. L'éculizumab est un inhibiteur anti-C5 monoclonal chimère humanisé qui est approuvé pour le traitement de l'HPN et a été le premier médicament homologué ciblant le système du complément. En se liant à C5, l'eculizumab empêche l'activation de C5 en C5a et C5b et par la suite la formation du complexe terminal du complément C5b-9. L'éculizumab est actuellement administré à une dose fixe fixe pour chaque patient. Cependant, en raison de la variabilité inter et intra individuelle de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de l'éculizumab chez les patients HPN, une approche thérapeutique adaptée à l'individu est probablement préférable. Nous avons récemment montré, au moyen d'une modélisation et d'une simulation pharmacocinétiques, basées sur les données d'approbation des médicaments, que le dosage de l'éculizumab chez les patients HPN peut être adapté avec succès au moyen du suivi thérapeutique des médicaments.

Cette approche, lorsqu'elle sera mise en œuvre dans la pratique, se traduira par une variabilité pharmacocinétique globalement moindre, moins de sous-traitement et une réduction de la dose moyenne de 11 %. Il convient de noter que les coûts annuels du médicament eculizumab sont d'environ 400 000 euros par patient. Compte tenu du fait qu'aux Pays-Bas seuls, environ 60 patients atteints d'HPN sont traités chaque année avec ce médicament, cela indique que le développement d'un outil de dosage de précision basé sur un modèle basé sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique réelles de l'eculizumab a le potentiel de réduire les coûts de traitement avec 2.640 .000 euros sur une base annuelle. Le point de départ d'une approche de dosage solide et adaptée pour l'éculizumab est le développement d'un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique de population. La majorité des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les patients HPN sont issues d'études cliniques contrôlées et peuvent ne pas être représentatives de la population générale de patients HPN. Par conséquent, il est essentiel de collecter davantage de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les patients HPN dans le cadre clinique réel.

Cette étude est une étude pharmacocinétique observationnelle transversale dans laquelle nous recueillons des concentrations minimales et maximales d'eculizumab pour décrire la pharmacocinétique et des marqueurs d'activation du complément pour décrire la pharmacodynamique. Avec ces données, un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique sera développé.