Eculizumabs farmakokinetik og farmakodynamik hos patienter med paroksysmal natlig hæmoglobinuri (PREPARE)

Paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH) er en sjælden hæmatologisk lidelse, som er karakteriseret ved hæmolytisk anæmi, cytopenier og trombose. PNH er forårsaget af klonal ekspansion af hæmatopoietiske stamceller med en erhvervet somatisk mutation i det X-bundne phosphatidylinositol glycan klasse A gen (4). Dette gen koder for et protein, der kræves til syntese af glycosylphosphatidylinositol (GPI) ankre. Som et resultat af mutationen er berørte stamceller mangelfulde i GPI-forankrede proteiner. Klonal ekspansion fører til produktion af hæmatologiske celler, der mangler ekspressionen af ​​GPI-forankrede komplementregulatoriske proteiner CD55 og CD59.

Dette fører til kronisk komplement-medieret hæmolyse af de GPI-deficiente erytrocytter. Eculizumab er en humaniseret kimærisk monoklonal anti-C5-hæmmer, som er godkendt til behandling af PNH og var det første licenserede lægemiddel rettet mod komplementsystemet. Ved at binde til C5 forhindrer eculizumab aktiveringen af ​​C5 til C5a og C5b og efterfølgende dannelsen af ​​det terminale komplementkompleks C5b-9. Eculizumab administreres i øjeblikket i en fast fast dosis til hver patient. På grund af den inter- og intraindividuelle variabilitet i farmakokinetik og farmakodynamik af eculizumab hos PNH-patienter er en skræddersyet behandlingstilgang til individet sandsynligvis at foretrække. Vi har for nylig vist, ved hjælp af farmakokinetisk modellering og simulering, baseret på lægemiddelgodkendelsesdataene, at eculizumab-dosering til PNH-patienter med succes kan skræddersyes ved hjælp af Terapeutisk Lægemiddelmonitorering.

Denne tilgang vil, når den implementeres i praksis, resultere i samlet set mindre farmakokinetisk variation, mindre underbehandling og en gennemsnitlig dosisreduktion på 11 %. Det skal bemærkes, at de årlige eculizumab-lægemiddelomkostninger er omkring 400.000 euro pr. patient. I betragtning af det faktum, at i Holland alene behandles omkring 60 patienter med PNH årligt med dette lægemiddel, indikerer dette, at udvikling af et modelbaseret præcisionsdoseringsværktøj baseret på eculizumabs faktiske farmakokinetik og farmakodynamik har potentialet til at reducere behandlingsomkostningerne med 2.640 .000 euro på årsbasis. Udgangspunktet for en robust skræddersyet doseringstilgang til eculizumab er udviklingen af ​​en populationsfarmakokinetisk-farmakodynamisk model. Størstedelen af ​​de farmakokinetiske og farmakodynamiske data hos PNH-patienter stammer fra kontrollerede kliniske undersøgelser og er muligvis ikke repræsentative for den generelle PNH-patientpopulation. Derfor er det afgørende at indsamle flere farmakokinetiske og farmakodynamiske data hos PNH-patienter i det faktiske kliniske miljø.

Dette studie er et tværsnits observationelt farmakokinetisk studie, hvor vi indsamler dal- og spidskoncentrationer af eculizumab for at beskrive farmakokinetikken og komplementaktiveringsmarkører til at beskrive farmakodynamikken. Med disse data vil der blive udviklet en farmakokinetisk-farmakodynamisk model.