La farmacocinetica e la farmacodinamica di Eculizumab nei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna (PREPARE)

L'emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è una rara malattia ematologica caratterizzata da anemia emolitica, citopenie e trombosi. La EPN è causata dall'espansione clonale delle cellule staminali ematopoietiche con una mutazione somatica acquisita nel gene del fosfatidilinositolo glicano di classe A legato all'X (4). Questo gene codifica per una proteina necessaria per la sintesi delle ancore glicosilfosfatidilinositolo (GPI). Come risultato della mutazione, le cellule staminali colpite sono carenti di proteine ​​ancorate al GPI. L'espansione clonale porta alla produzione di cellule ematologiche prive dell'espressione delle proteine ​​regolatrici del complemento ancorate a GPI CD55 e CD59.

Ciò porta all'emolisi cronica mediata dal complemento degli eritrociti carenti di GPI. Eculizumab è un inibitore anti-C5 monoclonale chimerico umanizzato approvato per il trattamento della EPN ed è stato il primo farmaco autorizzato a colpire il sistema del complemento. Legandosi a C5, eculizumab impedisce l'attivazione di C5 in C5a e C5b e la successiva formazione del complesso terminale del complemento C5b-9. Eculizumab è attualmente somministrato in una dose fissa fissa per ogni paziente. Tuttavia, a causa della variabilità inter e intra individuale nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di eculizumab nei pazienti affetti da EPN, è probabilmente preferibile un approccio terapeutico su misura per l'individuo. Abbiamo recentemente dimostrato, mediante modellazione e simulazione farmacocinetica, basata sui dati di approvazione del farmaco, che il dosaggio di eculizumab nei pazienti affetti da EPN può essere adattato con successo mediante il monitoraggio terapeutico dei farmaci.

Questo approccio, una volta implementato nella pratica, si tradurrà in una minore variabilità farmacocinetica complessiva, in un minor sottotrattamento e in una riduzione della dose media dell'11%. Va notato che i costi annuali del farmaco eculizumab sono di circa 400.000 euro per paziente. Considerando il fatto che nei soli Paesi Bassi circa 60 pazienti affetti da EPN vengono trattati ogni anno con questo farmaco, ciò indica che lo sviluppo di uno strumento di dosaggio di precisione basato su modelli basati sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica effettive di eculizumab ha il potenziale per ridurre i costi del trattamento con 2.640 .000 euro su base annua. Il punto di partenza di un solido approccio di dosaggio su misura per eculizumab è lo sviluppo di un modello farmacocinetico-farmacodinamico di popolazione. La maggior parte dei dati di farmacocinetica e farmacodinamica nei pazienti con EPN deriva da studi clinici controllati e potrebbe non essere rappresentativa della popolazione generale di pazienti con EPN. Pertanto, è fondamentale raccogliere più dati farmacocinetici e farmacodinamici nei pazienti affetti da EPN nell'attuale contesto clinico.

Questo studio è uno studio di farmacocinetica osservazionale trasversale in cui raccogliamo le concentrazioni minime e massime di eculizumab per descrivere la farmacocinetica e i marcatori di attivazione del complemento per descrivere la farmacodinamica. Con questi dati verrà sviluppato un modello farmacocinetico-farmacodinamico.