Farmakokinetikken og farmakodynamikken til Eculizumab hos pasienter med paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PREPARE)

Paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) er en sjelden hematologisk lidelse som er preget av hemolytisk anemi, cytopenier og trombose. PNH er forårsaket av klonal ekspansjon av hematopoietiske stamceller med en ervervet somatisk mutasjon i det X-koblede fosfatidylinositol glykan klasse A-genet (4). Dette genet koder for et protein som kreves for syntese av glykosylfosfatidylinositol (GPI) ankre. Som et resultat av mutasjonen har berørte stamceller mangel på GPI-forankrede proteiner. Klonal ekspansjon fører til produksjon av hematologiske celler som mangler uttrykket av GPI-forankrede komplementregulatoriske proteiner CD55 og CD59.

Dette fører til kronisk komplementmediert hemolyse av GPI-mangelfulle erytrocytter. Eculizumab er en humanisert kimær monoklonal anti-C5-hemmer som er godkjent for behandling av PNH og var det første lisensierte legemidlet rettet mot komplementsystemet. Ved å binde seg til C5 forhindrer eculizumab aktiveringen av C5 til C5a og C5b og påfølgende dannelse av det terminale komplementkomplekset C5b-9. Eculizumab administreres for tiden i en fast, fast dose for hver pasient. På grunn av inter- og intraindividuell variasjon i farmakokinetikk og farmakodynamikk til eculizumab hos PNH-pasienter, er en skreddersydd behandlingstilnærming for individet sannsynligvis å foretrekke. Vi har nylig vist, ved hjelp av farmakokinetisk modellering og simulering, basert på medikamentgodkjenningsdataene, at eculizumab-dosering hos PNH-pasienter med hell kan skreddersys ved hjelp av terapeutisk medikamentovervåking.

Denne tilnærmingen når den implementeres i praksis vil resultere i samlet sett mindre farmakokinetisk variasjon, mindre underbehandling og en gjennomsnittlig dosereduksjon på 11 %. Det bør bemerkes at de årlige eculizumab-medisinkostnadene er rundt 400.000 euro per pasient. Tatt i betraktning at i Nederland alene behandles ca. 60 pasienter med PNH årlig med dette legemidlet, indikerer dette at utvikling av et modellinformert presisjonsdoseringsverktøy basert på den faktiske farmakokinetikken og farmakodynamikken til eculizumab har potensial til å redusere behandlingskostnadene med 2.640 .000 euro på årsbasis. Utgangspunktet for en robust skreddersydd doseringstilnærming for eculizumab er utviklingen av en populasjonsfarmakokinetisk-farmakodynamisk modell. Størstedelen av de farmakokinetiske og farmakodynamiske dataene hos PNH-pasienter er avledet fra kontrollerte kliniske studier og er kanskje ikke representative for den generelle PNH-pasientpopulasjonen. Derfor er det sentralt å samle inn flere farmakokinetiske og farmakodynamiske data hos PNH-pasienter i den faktiske kliniske setting.

Denne studien er en tverrsnitts observasjonell farmakokinetisk studie der vi samler inn bunn- og toppkonsentrasjoner av eculizumab for å beskrive farmakokinetikken og komplementaktiveringsmarkører for å beskrive farmakodynamikken. Med disse dataene vil det utvikles en farmakokinetisk-farmakodynamisk modell.