Farmakokinetika a farmakodynamika ekulizumabu u pacientů s paroxysmální noční hemoglobinurií (PREPARE)

Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) je vzácné hematologické onemocnění, které je charakterizováno hemolytickou anémií, cytopeniemi a trombózou. PNH je způsobena klonální expanzí hematopoetických kmenových buněk se získanou somatickou mutací v genu třídy A fosfatidylinositol glykanu vázaného na X (4). Tento gen kóduje protein potřebný pro syntézu glykosylfosfatidylinositolových (GPI) kotev. V důsledku mutace mají postižené kmenové buňky nedostatek proteinů ukotvených v GPI. Klonální expanze vede k produkci hematologických buněk postrádajících expresi regulačních proteinů komplementu zakotvených v GPI CD55 a CD59.

To vede k chronické hemolýze erytrocytů s deficitem GPI zprostředkované komplementem. Eculizumab je humanizovaný chimérický monoklonální anti-C5 inhibitor, který je schválen pro léčbu PNH a byl prvním licencovaným lékem zaměřeným na systém komplementu. Vazbou na C5 eculizumab zabraňuje aktivaci C5 do C5a a C5b a následné tvorbě terminálního komplementového komplexu C5b-9. Eculizumab je v současnosti podáván v paušální fixní dávce pro každého pacienta. Vzhledem k inter a intraindividuální variabilitě farmakokinetiky a farmakodynamiky ekulizumabu u pacientů s PNH je však pravděpodobně vhodnější individuální léčebný přístup. Nedávno jsme pomocí farmakokinetického modelování a simulace na základě údajů o schválení léku ukázali, že dávkování ekulizumabu u pacientů s PNH lze úspěšně přizpůsobit pomocí terapeutického monitorování léků.

Tento přístup, pokud je implementován v praxi, povede k celkově menší farmakokinetické variabilitě, menšímu podléčení a průměrnému snížení dávky o 11 %. Je třeba poznamenat, že roční náklady na léky na ekulizumab jsou asi 400 000 EUR na pacienta. Vezmeme-li v úvahu skutečnost, že jen v Nizozemsku je tímto lékem ročně léčeno přibližně 60 pacientů s PNH, naznačuje to, že vývoj modelově informovaného nástroje pro přesné dávkování založeného na skutečné farmakokinetice a farmakodynamice ekulizumabu má potenciál snížit náklady na léčbu o 2 640 0,000 eur na roční bázi. Výchozím bodem robustního přizpůsobeného dávkovacího přístupu pro eculizumab je vývoj populačního farmakokineticko-farmakodynamického modelu. Většina farmakokinetických a farmakodynamických údajů u pacientů s PNH pochází z kontrolovaných klinických studií a nemusí být reprezentativní pro obecnou populaci pacientů s PNH. Proto je klíčové shromáždit více farmakokinetických a farmakodynamických údajů u pacientů s PNH ve skutečném klinickém prostředí.

Tato studie je průřezová observační farmakokinetická studie, ve které shromažďujeme nejnižší a maximální koncentrace ekulizumabu, abychom popsali farmakokinetiku a markery aktivace komplementu, abychom popsali farmakodynamiku. S těmito daty bude vyvinut farmakokineticko-farmakodynamický model.