Farmakokinetyka i farmakodynamika ekulizumabu u pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią (PREPARE)

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) jest rzadką chorobą hematologiczną, która charakteryzuje się niedokrwistością hemolityczną, cytopenią i zakrzepicą. PNH jest spowodowane klonalną ekspansją hematopoetycznych komórek macierzystych z nabytą mutacją somatyczną w genie klasy A glikanu fosfatydyloinozytolu sprzężonego z chromosomem X (4). Gen ten koduje białko wymagane do syntezy kotwic glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI). W wyniku mutacji dotknięte komórki macierzyste mają niedobór białek zakotwiczonych w GPI. Ekspansja klonalna prowadzi do wytwarzania komórek hematologicznych pozbawionych ekspresji białek regulatorowych dopełniacza zakotwiczonych w GPI, CD55 i CD59.

Prowadzi to do przewlekłej hemolizy erytrocytów z niedoborem GPI za pośrednictwem dopełniacza. Ekulizumab jest humanizowanym chimerycznym inhibitorem monoklonalnym anty-C5, który został dopuszczony do leczenia PNH i był pierwszym zarejestrowanym lekiem działającym na układ dopełniacza. Wiążąc się z C5, ekulizumab zapobiega aktywacji C5 do C5a i C5b, a następnie tworzeniu się końcowego kompleksu dopełniacza C5b-9. Ekulizumab jest obecnie podawany w stałej dawce dla każdego pacjenta. Jednak ze względu na międzyosobniczą i wewnątrzosobniczą zmienność farmakokinetyki i farmakodynamiki ekulizumabu u pacjentów z PNH prawdopodobnie preferowane jest indywidualne podejście do leczenia. Niedawno wykazaliśmy, za pomocą modelowania i symulacji farmakokinetycznej, w oparciu o dane dopuszczone do obrotu, że dawkowanie ekulizumabu u pacjentów z PNH można z powodzeniem dostosować za pomocą terapeutycznego monitorowania leków.

Podejście to zastosowane w praktyce spowoduje ogólnie mniejszą zmienność farmakokinetyczną, mniej niedostatecznego leczenia i średnie zmniejszenie dawki o 11%. Należy zauważyć, że roczne koszty leku ekulizumabu wynoszą około 400 000 euro na pacjenta. Biorąc pod uwagę fakt, że w samej Holandii około 60 pacjentów z PNH jest leczonych tym lekiem rocznie, wskazuje to, że opracowanie opartego na modelu narzędzia do precyzyjnego dawkowania opartego na rzeczywistej farmakokinetyce i farmakodynamice ekulizumabu może potencjalnie obniżyć koszty leczenia o 2,640 0,000 euro rocznie. Punktem wyjścia solidnego, dostosowanego podejścia do dawkowania ekulizumabu jest opracowanie populacyjnego modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego. Większość danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u pacjentów z PNH pochodzi z kontrolowanych badań klinicznych i może nie być reprezentatywna dla ogólnej populacji pacjentów z PNH. Dlatego kluczowe znaczenie ma zebranie większej ilości danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u pacjentów z PNH w rzeczywistych warunkach klinicznych.

To badanie jest przekrojowym obserwacyjnym badaniem farmakokinetycznym, w którym zbieramy minimalne i maksymalne stężenia ekulizumabu w celu opisania farmakokinetyki oraz markery aktywacji dopełniacza w celu opisania farmakodynamiki. Na podstawie tych danych zostanie opracowany model farmakokinetyczno-farmakodynamiczny.