Фармакокинетика и фармакодинамика экулизумаба у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (PREPARE)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое гематологическое заболевание, характеризующееся гемолитической анемией, цитопениями и тромбозами. ПНГ вызывается клональной экспансией гемопоэтических стволовых клеток с приобретенной соматической мутацией в гене класса А, связанном с Х-сцепленным фосфатидилинозитолгликаном (4). Этот ген кодирует белок, необходимый для синтеза якорей гликозилфосфатидилинозитола (GPI). В результате мутации пораженные стволовые клетки испытывают недостаток в якорных белках GPI. Клональная экспансия приводит к продукции гематологических клеток, лишенных экспрессии GPI-заякоренных регуляторных белков комплемента CD55 и CD59.

Это приводит к хроническому комплемент-опосредованному гемолизу эритроцитов с дефицитом GPI. Экулизумаб представляет собой гуманизированный химерный моноклональный ингибитор анти-С5, который одобрен для лечения ПНГ и является первым лицензированным препаратом, воздействующим на систему комплемента. Связываясь с C5, экулизумаб предотвращает активацию C5 в C5a и C5b и последующее образование терминального комплекса комплемента C5b-9. В настоящее время экулизумаб назначают в фиксированной фиксированной дозе для каждого пациента. Однако из-за межиндивидуальной и внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетики и фармакодинамики экулизумаба у пациентов с ПНГ предпочтительнее индивидуальный подход к лечению. Недавно мы показали с помощью фармакокинетического моделирования и симуляции на основе данных об одобрении лекарственного средства, что дозирование экулизумаба у пациентов с ПНГ может быть успешно адаптировано с помощью терапевтического лекарственного мониторинга.

Этот подход при практическом применении приведет к общей меньшей фармакокинетической изменчивости, меньшему количеству недолечения и среднему снижению дозы на 11%. Следует отметить, что ежегодные затраты на препарат экулизумаб составляют около 400 000 евро на одного пациента. Принимая во внимание тот факт, что только в Нидерландах около 60 пациентов с ПНГ ежегодно получают лечение этим препаратом, это указывает на то, что разработка инструмента точного дозирования на основе модели, основанного на фактической фармакокинетике и фармакодинамике экулизумаба, может снизить затраты на лечение на 2,640. .000 евро в год. Отправной точкой надежного индивидуального подхода к дозированию экулизумаба является разработка популяционной фармакокинетической-фармакодинамической модели. Большинство фармакокинетических и фармакодинамических данных у пациентов с ПНГ получены из контролируемых клинических исследований и могут не быть репрезентативными для общей популяции пациентов с ПНГ. Поэтому крайне важно собрать больше фармакокинетических и фармакодинамических данных у пациентов с ПНГ в реальных клинических условиях.

Это исследование представляет собой перекрестное обсервационное фармакокинетическое исследование, в котором мы собираем минимальные и пиковые концентрации экулизумаба для описания фармакокинетики и маркеры активации комплемента для описания фармакодинамики. На основании этих данных будет разработана фармакокинетическая-фармакодинамическая модель.