De farmacokinetiek en farmacodynamiek van eculizumab bij patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PREPARE)

Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) is een zeldzame hematologische aandoening die wordt gekenmerkt door hemolytische anemie, cytopenieën en trombose. PNH wordt veroorzaakt door klonale expansie van hematopoëtische stamcellen met een verworven somatische mutatie in het X-gebonden fosfatidylinositol glycan klasse A-gen (4). Dit gen codeert voor een eiwit dat nodig is voor de synthese van glycosylfosfatidylinositol (GPI)-ankers. Als gevolg van de mutatie hebben aangetaste stamcellen een tekort aan GPI-verankerde eiwitten. Klonale expansie leidt tot de productie van hematologische cellen die de expressie van GPI-verankerde complementregulerende eiwitten CD55 en CD59 missen.

Dit leidt tot chronische complement-gemedieerde hemolyse van de GPI-deficiënte erytrocyten. Eculizumab is een gehumaniseerde chimere monoklonale anti-C5-remmer die is goedgekeurd voor de behandeling van PNH en het eerste goedgekeurde geneesmiddel was dat gericht was op het complementsysteem. Door te binden aan C5 voorkomt eculizumab de activering van C5 in C5a en C5b en vervolgens de vorming van het terminale complementcomplex C5b-9. Eculizumab wordt momenteel voor elke patiënt toegediend in een vaste vaste dosis. Echter, vanwege de inter- en intra-individuele variabiliteit in farmacokinetiek en farmacodynamiek van eculizumab bij PNH-patiënten, verdient een op maat gemaakte behandeling voor het individu waarschijnlijk de voorkeur. We hebben onlangs aangetoond, door middel van farmacokinetische modellering en simulatie, op basis van de gegevens over de goedkeuring van geneesmiddelen, dat de dosering van eculizumab bij PNH-patiënten met succes kan worden aangepast door middel van Therapeutic Drug Monitoring.

Wanneer deze benadering in de praktijk wordt toegepast, zal dit resulteren in over het algemeen minder farmacokinetische variabiliteit, minder onderbehandeling en een gemiddelde dosisverlaging van 11%. Opgemerkt moet worden dat de jaarlijkse kosten van eculizumab-geneesmiddelen ongeveer 400.000 euro per patiënt bedragen. Gezien het feit dat alleen al in Nederland jaarlijks ongeveer 60 patiënten met PNH met dit geneesmiddel worden behandeld, geeft dit aan dat de ontwikkeling van een model-geïnformeerde tool voor precisiedosering op basis van de feitelijke farmacokinetiek en farmacodynamiek van eculizumab de potentie heeft om de behandelingskosten met 2.640 te verlagen. .000 euro op jaarbasis. Het startpunt van een robuuste, op maat gemaakte doseringsbenadering voor eculizumab is de ontwikkeling van een populatie-farmacokinetisch-farmacodynamisch model. Het merendeel van de farmacokinetische en farmacodynamische gegevens bij PNH-patiënten is afkomstig uit gecontroleerde klinische onderzoeken en is mogelijk niet representatief voor de algemene PNH-patiëntenpopulatie. Daarom is het cruciaal om meer farmacokinetische en farmacodynamische gegevens te verzamelen bij PNH-patiënten in de daadwerkelijke klinische setting.

Deze studie is een cross-sectionele observationele farmacokinetische studie waarin we dal- en piekconcentraties van eculizumab verzamelen om de farmacokinetiek te beschrijven en complementactiveringsmarkers om de farmacodynamiek te beschrijven. Met deze gegevens zal een farmacokinetisch-farmacodynamisch model worden ontwikkeld.