Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Eculizumab bei Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PREPARE)

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene hämatologische Erkrankung, die durch hämolytische Anämie, Zytopenien und Thrombosen gekennzeichnet ist. PNH wird durch die klonale Expansion hämatopoetischer Stammzellen mit einer erworbenen somatischen Mutation im X-chromosomalen Phosphatidylinositol-Glykan-Klasse-A-Gen verursacht (4). Dieses Gen codiert ein Protein, das für die Synthese von Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankern erforderlich ist. Als Folge der Mutation fehlt es den betroffenen Stammzellen an GPI-verankerten Proteinen. Die klonale Expansion führt zur Produktion von hämatologischen Zellen, denen die Expression der GPI-verankerten komplementären regulatorischen Proteine ​​CD55 und CD59 fehlt.

Dies führt zu einer chronischen Komplement-vermittelten Hämolyse der GPI-defizienten Erythrozyten. Eculizumab ist ein humanisierter chimärer monoklonaler Anti-C5-Inhibitor, der für die Behandlung von PNH zugelassen ist und das erste zugelassene Medikament war, das auf das Komplementsystem abzielt. Durch die Bindung an C5 verhindert Eculizumab die Aktivierung von C5 zu C5a und C5b und die nachfolgende Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9. Eculizumab wird derzeit jedem Patienten in einer festen Fixdosis verabreicht. Aufgrund der inter- und intraindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Eculizumab bei PNH-Patienten ist jedoch wahrscheinlich ein individueller Behandlungsansatz vorzuziehen. Wir haben kürzlich anhand von pharmakokinetischen Modellen und Simulationen auf der Grundlage der Arzneimittelzulassungsdaten gezeigt, dass die Eculizumab-Dosierung bei PNH-Patienten mithilfe von Therapeutic Drug Monitoring erfolgreich angepasst werden kann.

Wenn dieser Ansatz in die Praxis umgesetzt wird, führt dies zu einer insgesamt geringeren pharmakokinetischen Variabilität, weniger Unterbehandlung und einer durchschnittlichen Dosisreduktion von 11 %. Zu beachten ist, dass die jährlichen Eculizumab-Medikamentenkosten pro Patient etwa 400.000 Euro betragen. In Anbetracht der Tatsache, dass allein in den Niederlanden jährlich etwa 60 Patienten mit PNH mit diesem Medikament behandelt werden, weist dies darauf hin, dass die Entwicklung eines modellbasierten Präzisionsdosierungsinstruments auf der Grundlage der tatsächlichen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Eculizumab das Potenzial hat, die Behandlungskosten um 2.640 zu senken .000 Euro jährlich. Der Ausgangspunkt für einen robusten, maßgeschneiderten Dosierungsansatz für Eculizumab ist die Entwicklung eines populationspharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modells. Die Mehrzahl der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten bei PNH-Patienten stammen aus kontrollierten klinischen Studien und sind möglicherweise nicht repräsentativ für die allgemeine PNH-Patientenpopulation. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, mehr pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten bei PNH-Patienten im tatsächlichen klinischen Umfeld zu erheben.

Diese Studie ist eine pharmakokinetische Querschnitts-Beobachtungsstudie, in der wir die Tal- und Spitzenkonzentrationen von Eculizumab erfassen, um die Pharmakokinetik zu beschreiben, und Marker der Komplementaktivierung, um die Pharmakodynamik zu beschreiben. Mit diesen Daten wird ein pharmakokinetisch-pharmakodynamisches Modell entwickelt.