Copanlisib et chimiothérapie combinée pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire ou du lymphome folliculaire de grade 3b en rechute

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent répondre à l'un des critères suivants :

  • DLBCL récidivant/réfractaire confirmé histologiquement ou lymphome folliculaire de grade 3b.
  • Lymphome folliculaire qui a rechuté dans les 2 ans suivant le traitement primaire comprenant un anticorps anti-CD20 en association avec une chimiothérapie, mesuré à partir de la date de la dernière dose de chimiothérapie
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Une exposition antérieure à d'autres inhibiteurs de PI3K (à l'exception du copanlisib) est acceptable à condition qu'il n'y ait pas de résistance (résistance définie comme l'absence de réponse [réponse définie comme une réponse partielle (RP) ou RC] à tout moment pendant le traitement), ou maladie évolutive (MP) après tout (RP/RC) ou après une maladie stable dans les 6 mois suivant la fin du traitement par un inhibiteur de PI3K
• Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi, et à donner un consentement éclairé écrit
• Les femmes en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles, être ménopausées (selon les directives institutionnelles) ou doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 3 jours précédant le cycle 1 jour 1 et accepter d'utiliser une contraception médicalement acceptable tout au long de la période d'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude. Les hommes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser une contraception médicalement acceptable tout au long de la période d'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude
• Les patients doivent recevoir au moins 2 cycles de traitement
• Les patients doivent avoir une survie attendue en l'absence de traitement de> = 90 jours
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (< 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht ou pour les patients atteints de cholestase due à des adénopathies compressives du hile hépatique) (recueillies pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude )
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN pour les patients atteints d'une atteinte hépatique par un lymphome (collectées pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Lipase = < 1,5 x LSN (collecte pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2 selon la formule abrégée Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (recueillie pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude). Si ce n'est pas sur la cible, cette évaluation peut être répétée une fois après au moins 24 heures soit selon la formule abrégée MDRD soit par échantillonnage de 24 heures. Si ce dernier résultat se situe dans une plage acceptable, il peut être utilisé pour remplir les critères d'inclusion à la place
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,5 et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN. Le PT peut être utilisé à la place de l'INR si =< 1,5 x LSN (recueilli pas plus de 7 jours avant le début du traitement de l'étude)
• Numération plaquettaire >= 75 000 /mm^3. Pour les patients présentant une infiltration lymphomateuse de la moelle osseuse, numération plaquettaire > 50 000/mm^3 (recueillie pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Hémoglobine (Hb) > 8 g/dl (prélevée pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude). Une transfusion de concentré de globules rouges ou d'érythropoïétine ne doit pas être administrée moins de 7 jours avant le prélèvement de l'examen
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3 (recueilli pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude). Pour les patients présentant une infiltration médullaire lymphomateuse confirmée, nombre de PNA >= 750/mm^3. Les facteurs de croissance myéloïdes ne doivent pas être administrés moins de 7 jours avant le prélèvement de l'examen

Critère d'exclusion:

• Plus d'une ligne de traitement antérieure pour le DLBCL
• Plus d'une ligne antérieure de chimio-immunothérapie
• Traitement antérieur par copanlisib
• Preuve documentée de la résistance à un traitement antérieur par l'idélalisib ou d'autres inhibiteurs de PI3K définis comme : aucune réponse (réponse définie comme réponse partielle [RP] ou réponse complète [RC]) à tout moment pendant le traitement, ou progression (PD) après toute réponse (RP /CR) ou après une maladie stable dans les 6 mois suivant la fin du traitement par un inhibiteur de PI3K
• Traitement antérieur comprenant une thérapie systémique ou une radiothérapie dans les 21 jours suivant le début de l'étude
• Diabète sucré mal contrôlé défini par une hémoglobine A1c > 8,5 %
• Atteinte lymphomateuse connue du système nerveux central
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Tous les patients doivent subir un dépistage du VIH jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude en utilisant un test sanguin pour le VIH conformément aux réglementations locales
• Infection par l'hépatite B (VHB) ou C (VHC). Tous les patients doivent subir un dépistage du VHB et du VHC jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude à l'aide du panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite. Les patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB, ces patients doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Antécédents antérieurs ou concomitants de tumeurs malignes dans les 3 ans précédant l'étude. Toute exception au-delà de celles énumérées ci-dessous doit être approuvée par le chercheur principal :

  • Carcinome cervical in situ
  • Cancer de la peau autre que le mélanome
  • Cancer superficiel de la vessie (Ta [tumeur non invasive], Tis [carcinome in situ] et T1 [tumeur envahissant la lamina propria])
  • Cancer localisé de la prostate
• Infections actives, cliniquement graves (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grade 2)
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation.
• Protéinurie >= grade CTCAE 3, évaluée par une quantification des protéines urinaires totales sur 24 heures (h) ou estimée par le rapport protéines urinaires/créatinine > 3,5 sur un échantillon d'urine aléatoire
• Toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 du National Cancer Institute (NCI)-CTCAE attribuée à tout traitement/procédure antérieur à l'exclusion de l'alopécie ou de la neuropathie sensorielle. Diagnostic concomitant de phéochromocytome
• Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse effectué au maximum 7 jours avant le début du traitement, et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation du résultat de l'étude
• Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA)
• Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois)
• Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'essai
• Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale (selon l'évaluation de l'investigateur)
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Infections actives, cliniquement graves > CTCAE grade 2
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
• Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique > = grade CTCAE 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Toute maladie ou condition médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité des patients et leur adhésion à l'étude
• Antécédents d'avoir reçu une allogreffe de moelle osseuse ou d'organe
• Thérapie anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)
• Intervention chirurgicale majeure ou lésion traumatique importante (selon le jugement de l'investigateur) moins de 28 jours avant le début du traitement, biopsie ouverte moins de 7 jours avant le début du traitement
• La corticothérapie continue systémique à une dose quotidienne supérieure à 15 mg de prednisone ou équivalent n'est pas autorisée. Les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés. La corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose autorisée au moins 7 jours en effectuant le dépistage par tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM). Si un patient est sous corticothérapie chronique, les corticoïdes doivent être réduits à la dose maximale autorisée avant le dépistage. Les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés
• Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP3A4. Le copanlisib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) n'est pas recommandée. autorisé du jour -14 du cycle 1 jusqu'à la visite de suivi de sécurité