Copanlisib og kombinasjonskjemoterapi for behandling av residiverende eller refraktært diffust stort B-celle lymfom eller residiverende grad 3b follikulært lymfom

Inklusjonskriterier:

• Emner må oppfylle ett av følgende kriterier:

  • Histologisk bekreftet residiverende/refraktær DLBCL eller grad 3b follikulær lymfom.
  • Follikulært lymfom som har fått tilbakefall innen 2 år etter primærbehandling som inkluderte et anti-CD20-antistoff i kombinasjon med kjemoterapi målt fra datoen for siste dose kjemoterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Tidligere eksponering for andre PI3K-hemmere (unntatt copanlisib) er akseptabel forutsatt at det ikke er motstand (resistens definert som ingen respons [respons definert som delvis respons (PR) eller CR] til enhver tid under behandlingen), eller progressiv sykdom (PD) etter evt. respons (PR/CR) eller etter stabil sykdom innen 6 måneder fra slutten av behandlingen med en PI3K-hemmer
• Vilje og evne til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrer, og gi skriftlig informert samtykke
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være kirurgisk sterile, være postmenopausale (i henhold til institusjonelle retningslinjer), eller må ha en negativ graviditetstest innen 3 dager før syklus 1 dag 1 og godta å bruke medisinsk akseptabel prevensjon gjennom hele studieperioden og i 4 måneder etter den siste dosen av begge studiemedisinene. Menn med reproduktivt potensial kan ikke delta med mindre de samtykker i å bruke medisinsk akseptabel prevensjon gjennom hele studieperioden og i 4 måneder etter siste dose av et av studiemedikamentene
• Pasienter må forventes å motta minst 2 behandlingssykluser
• Pasienter bør ha en forventet overlevelse hvis ubehandlet på >= 90 dager
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (< 3 x ULN for pasienter med Gilbert-Meulengracht syndrom eller for pasienter med kolestase på grunn av kompressive adenopatier i hepatisk hilum) (samlet ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter )
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for pasienter med leverinvolvering av lymfom (samlet ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling)
• Lipase =< 1,5 x ULN (samlet ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling)
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 i henhold til den forkortede formelen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (samlet ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter). Hvis ikke på målet, kan denne evalueringen gjentas én gang etter minst 24 timer, enten i henhold til MDRDs forkortede formel eller ved 24 timers prøvetaking. Hvis sistnevnte resultat er innenfor akseptabelt område, kan det brukes til å oppfylle inklusjonskriteriene i stedet
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN. PT kan brukes i stedet for INR hvis =< 1,5 x ULN (samlet ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter)
• Blodplateantall >= 75 000 /mm^3. For pasienter med lymfomatøs benmarginfiltrasjon, antall blodplater >= 50 000 /mm^3 (samlet ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter)
• Hemoglobin (Hb) >= 8 g/dl (samlet ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling). Pakket transfusjon av røde blodlegemer eller erytropoietin bør ikke gis mindre enn 7 dager før eksamenssamlingen
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3 (samlet ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter). For pasienter med bekreftet lymfomatøs benmarginfiltrasjon, ANC-tall >= 750/mm^3. Myeloide vekstfaktorer bør ikke gis mindre enn 7 dager før eksamenssamlingen

Ekskluderingskriterier:

• Mer enn én tidligere behandlingslinje for DLBCL
• Mer enn én tidligere linje med kjemoimmunterapi
• Tidligere behandling med copanlisib
• Dokumentert bevis på resistens mot tidligere behandling med idelalisib eller andre PI3K-hemmere definert som: Ingen respons (respons definert som delvis respons [PR] eller fullstendig respons [CR]) til enhver tid under behandlingen, eller Progresjon (PD) etter noen respons (PR) /CR) eller etter stabil sykdom innen 6 måneder fra slutten av behandlingen med en PI3K-hemmer
• Tidligere behandling inkludert systemisk terapi eller strålebehandling innen 21 dager etter studiestart
• Dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som hemoglobin A1c > 8,5 %
• Kjent lymfomatøs involvering av sentralnervesystemet
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Alle pasienter må screenes for HIV inntil 28 dager før studiestart med en blodprøve for HIV i henhold til lokale forskrifter
• Hepatitt B (HBV) eller C (HCV) infeksjon. Alle pasienter må screenes for HBV og HCV inntil 28 dager før studiemedikamentstart ved bruk av det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet. Pasienter som er positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA), disse pasientene bør motta profylaktisk antiviral behandling. Pasienter som er positive for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Tidligere eller samtidig historie med maligniteter innen 3 år før studiet. Eventuelle unntak utover de som er oppført nedenfor, må godkjennes av hovedetterforskeren:

  • Livmorhalskreft in situ
  • Ikke-melanom hudkreft
  • Overfladisk blærekreft (Ta [ikke-invasiv svulst], Tis [karsinom in situ] og T1 [svulst invaderer lamina propria])
  • Lokalisert prostatakreft
• Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2)
• Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen.
• Proteinuri av >= CTCAE grad 3 som vurdert ved en 24 timers (h) total urinproteinkvantifisering eller estimert ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfeldig urinprøve
• Uavklart toksisitet fra tidligere behandling høyere enn National Cancer Institute (NCI)-CTCAE grad 1 tilskrevet tidligere terapi/prosedyre unntatt alopecia eller sensorisk nevropati. Samtidig diagnostisering av feokromocytom
• Gravide eller ammende pasienter. Kvinner i fertil alder skal ha utført en graviditetstest maks 7 dager før behandlingsstart, og negativt resultat skal dokumenteres før behandlingsstart
• Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatet
• Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene)
• Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før start av testmedisin
• Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling (per etterforskers vurdering)
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiebehandling
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > CTCAE grad 2
• Pasienter med anfallslidelse som trenger medisin
• Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse >= CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiebehandling
• Enhver sykdom eller medisinske tilstander som er ustabile eller kan sette sikkerheten til pasientene og deres etterlevelse i studien i fare
• Historie om å ha mottatt en allogen benmarg eller organtransplantasjon
• Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt)
• Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade (som bedømt av etterforskeren) mindre enn 28 dager før behandlingsstart, åpen biopsi mindre enn 7 dager før behandlingsstart
• Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dose høyere enn 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tillatt. Pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider. Tidligere kortikosteroidbehandling må stoppes eller reduseres til den tillatte dosen i minst 7 dager ved å utføre screening datatomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI). Hvis en pasient er på kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til maksimal tillatt dose før screeningen. Pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider
• Bruk av CYP3A4-hemmere og induktorer. Copanlisib metaboliseres primært av CYP3A4. Derfor er samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir), og sterke induktorer av CYP3A4 (f. tillatt fra dag -14 i syklus 1 til sikkerhetsoppfølgingsbesøket