Copanlisibe e quimioterapia combinada para o tratamento de linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário ou linfoma folicular recidivante de grau 3b

Critério de inclusão:

• Os sujeitos devem atender a um dos seguintes critérios:

  • DLBCL recidivante/refratário confirmado histologicamente ou linfoma folicular grau 3b.
  • Linfoma folicular que recidivou dentro de 2 anos da terapia primária que incluiu um anticorpo anti-CD20 em combinação com quimioterapia, medido a partir da data da última dose de quimioterapia
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• A exposição prévia a outros inibidores de PI3K (exceto copanlisibe) é aceitável desde que não haja resistência (resistência definida como nenhuma resposta [resposta definida como resposta parcial (PR) ou CR] a qualquer momento durante a terapia) ou doença progressiva (PD) após qualquer resposta (PR/CR) ou após doença estável dentro de 6 meses a partir do final da terapia com um inibidor de PI3K
• Vontade e capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento e dar consentimento informado por escrito
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis, estar na pós-menopausa (de acordo com as diretrizes institucionais) ou devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 3 dias antes do ciclo 1 dia 1 e concordar em usar contracepção medicamente aceitável durante todo o período do estudo e por 4 meses após a última dose de qualquer um dos medicamentos do estudo. Homens com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que concordem em usar métodos contraceptivos medicamente aceitáveis ​​durante o período do estudo e por 4 meses após a última dose de qualquer um dos medicamentos do estudo
• Deve-se esperar que os pacientes recebam pelo menos 2 ciclos de terapia
• Os pacientes devem ter uma sobrevida esperada se não forem tratados >= 90 dias
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (< 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht ou para pacientes com colestase devido a adenopatias compressivas do hilo hepático) (coletadas no máximo 7 dias antes do início do tratamento do estudo )
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático por linfoma (coletados não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Lipase = < 1,5 x LSN (coletado não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2 de acordo com a fórmula abreviada de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) (coletada não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo). Se não estiver no alvo, esta avaliação pode ser repetida uma vez após pelo menos 24 horas, de acordo com a fórmula abreviada MDRD ou por amostragem de 24 horas. Se o último resultado estiver dentro do intervalo aceitável, ele pode ser usado para atender aos critérios de inclusão.
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 e tempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN. PT pode ser usado em vez de INR se =< 1,5 x LSN (coletado até 7 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 75.000 /mm^3. Para pacientes com infiltração linfomatosa da medula óssea, contagem de plaquetas >= 50.000 /mm^3 (coletadas não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Hemoglobina (Hb) >= 8 g/dl (coletada não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo). Transfusão de concentrado de hemácias ou eritropoetina não deve ser administrada menos de 7 dias antes da coleta do exame
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3 (coletada não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo). Para pacientes com infiltração linfomatosa confirmada na medula óssea, contagem de CAN >= 750/mm^3. Fatores de crescimento mielóide não devem ser administrados menos de 7 dias antes da coleta do exame

Critério de exclusão:

• Mais de uma linha anterior de terapia para DLBCL
• Mais de uma linha anterior de quimioimunoterapia
• Tratamento prévio com copanlisib
• Evidência documentada de resistência ao tratamento anterior com idelalisibe ou outros inibidores de PI3K definidos como: Nenhuma resposta (resposta definida como resposta parcial [PR] ou resposta completa [CR]) a qualquer momento durante a terapia, ou Progressão (PD) após qualquer resposta (PR /CR) ou após doença estável dentro de 6 meses após o término da terapia com um inibidor de PI3K
• Tratamento prévio incluindo terapia sistêmica ou radioterapia dentro de 21 dias após o início do estudo
• Diabetes mellitus mal controlado definido como hemoglobina A1c > 8,5%
• Envolvimento linfomatoso conhecido do sistema nervoso central
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Todos os pacientes devem ser testados para HIV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando um exame de sangue para HIV de acordo com os regulamentos locais
• Infecção por hepatite B (HBV) ou C (HCV). Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de rotina do vírus da hepatite. Os pacientes positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo nuclear da hepatite B (HBcAb) serão elegíveis se forem negativos para o ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV. Esses pacientes devem receber terapia antiviral profilática. Pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para ácido ribonucléico (RNA) de HCV

• História anterior ou concomitante de malignidades dentro de 3 anos antes do estudo. Quaisquer exceções além das listadas abaixo devem ser aprovadas pelo investigador principal:

  • Carcinoma cervical in situ
  • Câncer de pele não melanoma
  • Câncer de bexiga superficial (Ta [tumor não invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumor que invade a lâmina própria])
  • Câncer de próstata localizado
• Infecções ativas e clinicamente graves (> Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] grau 2)
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação.
• Proteinúria de >= CTCAE grau 3, avaliada por quantificação de proteína total na urina de 24 horas (h) ou estimada por proteína na urina: razão de creatinina > 3,5 em uma amostra de urina aleatória
• Toxicidade não resolvida de terapia anterior superior ao grau 1 do National Cancer Institute (NCI)-CTCAE atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia ou neuropatia sensorial. Diagnóstico concomitante de feocromocitoma
• Pacientes grávidas ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez no máximo 7 dias antes do início do tratamento, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação do resultado do estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2
• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses)
• Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento em teste
• Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico ideal (por avaliação do investigador)
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Infecções ativas, clinicamente graves > CTCAE grau 2
• Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação
• Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico >= CTCAE grau 3 dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou possa comprometer a segurança dos pacientes e sua adesão ao estudo
• História de ter recebido um transplante alogênico de medula óssea ou órgão
• Terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos)
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa (conforme julgado pelo investigador) menos de 28 dias antes do início do tratamento, biópsia aberta menos de 7 dias antes do início do tratamento
• A corticoterapia sistêmica contínua em dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente não é permitida. Os pacientes podem estar usando corticosteroides tópicos ou inalatórios. A corticoterapia anterior deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida pelo menos 7 dias após a realização da tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (RM) de triagem. Se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteróides, os corticosteróides devem ser reduzidos para a dose máxima permitida antes da triagem. Os pacientes podem estar usando corticosteroides tópicos ou inalatórios
• Uso de inibidores e indutores do CYP3A4. Copanlisib é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Portanto, o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e fortes indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não são permitido do dia -14 do ciclo 1 até a visita de acompanhamento de segurança