Copanlisib och kombinationskemoterapi för behandling av återfallande eller refraktärt diffust stort B-cells lymfom eller återfall grad 3b follikulärt lymfom

Inklusionskriterier:

• Ämnen måste uppfylla något av följande kriterier:

  • Histologiskt bekräftat recidiverande/refraktärt DLBCL eller follikulärt lymfom grad 3b.
  • Follikulärt lymfom som har återfallit inom 2 år efter primär behandling som inkluderade en anti-CD20-antikropp i kombination med kemoterapi mätt från datumet för den sista dosen av kemoterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Tidigare exponering för andra PI3K-hämmare (förutom copanlisib) är acceptabel förutsatt att det inte finns någon resistens (resistens definierad som inget svar [svar definieras som partiellt svar (PR) eller CR] när som helst under behandlingen), eller progressiv sjukdom (PD) efter någon svar (PR/CR) eller efter stabil sjukdom inom 6 månader från slutet av behandlingen med en PI3K-hämmare
• Vilja och förmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner samt ge skriftligt informerat samtycke
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara kirurgiskt sterila, vara postmenopausala (enligt institutionella riktlinjer) eller måste ha ett negativt graviditetstest inom 3 dagar före cykel 1 dag 1 och samtycka till att använda medicinskt godtagbar preventivmedel under hela studieperioden och under 4 månader efter den sista dosen av endera studieläkemedlet. Män med reproduktionspotential får inte delta om de inte går med på att använda medicinskt godtagbara preventivmedel under hela studieperioden och i 4 månader efter den sista dosen av endera studieläkemedlet
• Patienter måste förväntas få minst 2 behandlingscykler
• Patienter bör ha en förväntad överlevnad om obehandlad på >= 90 dagar
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (< 3 x ULN för patienter med Gilbert-Meulengrachts syndrom eller för patienter med kolestas på grund av kompressiva adenopatier i leverhilum) (samlas inte mer än 7 dagar innan studiebehandling påbörjas )
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med leverpåverkan av lymfom (samlas inte mer än 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Lipas =< 1,5 x ULN (uppsamlat högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 enligt den förkortade formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (samlad inte mer än 7 dagar innan studiebehandling påbörjas). Om den inte är i mål kan denna utvärdering upprepas en gång efter minst 24 timmar, antingen enligt MDRD:s förkortade formel eller genom 24 timmars provtagning. Om det senare resultatet ligger inom acceptabelt intervall kan det användas för att uppfylla inklusionskriterierna istället
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN. PT kan användas istället för INR om =< 1,5 x ULN (samlas inte mer än 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Trombocytantal >= 75 000 /mm^3. För patienter med lymfomatös benmärgsinfiltration, trombocytantal >= 50 000 /mm^3 (uppsamlat inte mer än 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Hemoglobin (Hb) >= 8 g/dl (uppsamlat högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas). Transfusion av packade röda blodkroppar eller erytropoietin ska inte ges mindre än 7 dagar före provtagningen
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000/mm^3 (uppsamlat högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas). För patienter med bekräftad lymfomatös benmärgsinfiltration, ANC-tal >= 750/mm^3. Myeloida tillväxtfaktorer bör inte ges mindre än 7 dagar före tentamen

Exklusions kriterier:

• Mer än en tidigare behandlingslinje för DLBCL
• Mer än en tidigare linje av kemoimmunterapi
• Tidigare behandling med copanlisib
• Dokumenterade bevis på resistens mot tidigare behandling med idelalisib eller andra PI3K-hämmare definierade som: Inget svar (svar definierat som partiellt svar [PR] eller fullständigt svar [CR]) vid någon tidpunkt under behandlingen, eller Progression (PD) efter något svar (PR) /CR) eller efter stabil sjukdom inom 6 månader från slutet av behandlingen med en PI3K-hämmare
• Tidigare behandling inklusive systemisk terapi eller strålbehandling inom 21 dagar efter studiestart
• Dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som hemoglobin A1c > 8,5 %
• Känd lymfomatös involvering av det centrala nervsystemet
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Alla patienter måste screenas för HIV upp till 28 dagar innan studieläkemedlet börjar använda ett blodprov för HIV enligt lokala bestämmelser
• Hepatit B (HBV) eller C (HCV) infektion. Alla patienter måste screenas för HBV och HCV upp till 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjas med hjälp av den rutinmässiga laboratoriepanelen för hepatitvirus. Patienter som är positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) kommer att vara berättigade om de är negativa för HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA), dessa patienter bör få profylaktisk antiviral behandling. Patienter som är positiva för anti-HCV-antikroppar kommer att vara berättigade om de är negativa för HCV-ribonukleinsyra (RNA)

• Tidigare eller samtidig historia av maligniteter inom 3 år före studien. Alla undantag utöver de som anges nedan måste godkännas av huvudutredaren:

  • Livmoderhalscancer in situ
  • Icke-melanom hudcancer
  • Ytlig blåscancer (Ta [icke-invasiv tumör], Tis [karcinom in situ] och T1 [tumör invaderar lamina propria])
  • Lokaliserad prostatacancer
• Aktiva, kliniskt allvarliga infektioner (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2)
• Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen.
• Proteinuri av >= CTCAE grad 3 bedömd genom en 24 timmars (h) total urinproteinkvantifiering eller uppskattad genom urinprotein: kreatininförhållande > 3,5 på ett slumpmässigt urinprov
• Olöst toxicitet från tidigare behandling högre än National Cancer Institute (NCI)-CTCAE grad 1 som tillskrivs någon tidigare terapi/procedur exklusive alopeci eller sensorisk neuropati. Samtidig diagnos av feokromocytom
• Gravida eller ammande patienter. Kvinnor i fertil ålder ska genomgå ett graviditetstest max 7 dagar innan behandlingsstart och ett negativt resultat ska dokumenteras innan behandling påbörjas
• Missbruk, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultatet
• Kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2
• Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna)
• Hjärtinfarkt mindre än 6 månader före start av testläkemedlet
• Okontrollerad arteriell hypertoni trots optimal medicinsk behandling (enligt utredarens bedömning)
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas
• Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Aktiva, kliniskt allvarliga infektioner > CTCAE grad 2
• Patienter med krampanfall som kräver medicin
• Patienter med tecken på eller historia av blödande diates. Varje blödning eller blödningshändelse >= CTCAE grad 3 inom 4 veckor före start av studiebehandling
• Alla sjukdomar eller medicinska tillstånd som är instabila eller kan äventyra patienternas säkerhet och deras efterlevnad i studien
• Historik av att ha fått en allogen benmärgs- eller organtransplantation
• Antiarytmisk behandling (betablockerare eller digoxin är tillåtna)
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada (enligt utredarens bedömning) mindre än 28 dagar före behandlingsstart, öppen biopsi mindre än 7 dagar före behandlingsstart
• Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dos högre än 15 mg prednison eller motsvarande är inte tillåten. Patienter kan använda topikala eller inhalerade kortikosteroider. Tidigare kortikosteroidbehandling måste avbrytas eller reduceras till den tillåtna dosen i minst 7 dagar genom att utföra screening av datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT). Om en patient går på kronisk kortikosteroidbehandling, bör kortikosteroiderna deeskaleras till den maximalt tillåtna dosen före screeningen. Patienter kan använda topikala eller inhalerade kortikosteroider
• Användning av CYP3A4-hämmare och inducerare. Copanlisib metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Därför är samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir) och starka inducerare av CYP3A4 (t. tillåtet från dag -14 i cykel 1 fram till säkerhetsuppföljningsbesöket