Copanlisib i chemioterapia skojarzona w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie rozlanego chłoniaka z dużych komórek B lub nawracającego chłoniaka grudkowego stopnia 3b

Kryteria przyjęcia:

• Przedmioty muszą spełniać jedno z następujących kryteriów:

  • Potwierdzony histologicznie nawracający/oporny na leczenie DLBCL lub chłoniak grudkowy stopnia 3b.
  • Chłoniak grudkowy, który nawrócił w ciągu 2 lat leczenia podstawowego obejmującego przeciwciała anty-CD20 w skojarzeniu z chemioterapią, mierzony od daty podania ostatniej dawki chemioterapii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Wcześniejsza ekspozycja na inne inhibitory PI3K (z wyjątkiem kopanlizybu) jest dopuszczalna pod warunkiem braku oporności (oporność zdefiniowana jako brak odpowiedzi [odpowiedź zdefiniowana jako odpowiedź częściowa (PR) lub CR] w jakimkolwiek momencie leczenia) lub progresji choroby (PD) po jakimkolwiek odpowiedzi (PR/CR) lub po ustabilizowaniu się choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii inhibitorem PI3K
• Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji oraz wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chirurgicznie bezpłodne, być po menopauzie (zgodnie z wytycznymi instytucji) lub muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 3 dni przed 1. miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek z badanych leków. Mężczyźni w wieku rozrodczym nie mogą uczestniczyć, chyba że wyrażą zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnej antykoncepcji przez cały okres badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek z badanych leków
• Pacjentów należy spodziewać się co najmniej 2 cykli leczenia
• Oczekiwany czas przeżycia pacjentów nieleczonych powinien wynosić >= 90 dni
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (< 3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta lub u pacjentów z cholestazą spowodowaną uciskowymi adenopatiami wnęki wątroby) (pobrano nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania )
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN dla pacjentów z zajęciem wątroby przez chłoniaka (pobrane nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Lipaza =< 1,5 x GGN (pobrano nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku)
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 zgodnie ze skróconą formułą Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (zebrane nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania). Jeżeli nie osiągnięto celu, ocenę tę można powtórzyć raz po co najmniej 24 godzinach albo zgodnie ze skróconym wzorem MDRD, albo przez 24-godzinne pobieranie próbek. Jeżeli ten ostatni wynik mieści się w dopuszczalnym zakresie, można go zamiast tego wykorzystać do spełnienia kryteriów włączenia
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x GGN. PT można zastosować zamiast INR, jeśli =< 1,5 x ULN (pobrane nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Liczba płytek krwi >= 75 000/mm^3. W przypadku pacjentów z naciekiem chłoniaka szpiku kostnego liczba płytek krwi >= 50 000/mm^3 (pobranych nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Hemoglobina (Hb) >= 8 g/dl (pobrana nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem badanego leku). Koncentrat krwinek czerwonych lub erytropoetynę należy podać nie wcześniej niż 7 dni przed pobraniem na badanie
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (pobrana nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania). U pacjentów z potwierdzonym naciekiem chłoniaka w szpiku kostnym liczba ANC >= 750/mm^3. Mieloidowych czynników wzrostu nie należy podawać mniej niż 7 dni przed pobraniem badania

Kryteria wyłączenia:

• Więcej niż jedna wcześniejsza linia terapii dla DLBCL
• Więcej niż jedna wcześniejsza linia chemioimmunoterapii
• Wcześniejsze leczenie copanlisibem
• Udokumentowane dowody oporności na wcześniejsze leczenie idelalizybem lub innymi inhibitorami PI3K zdefiniowane jako: Brak odpowiedzi (odpowiedź zdefiniowana jako odpowiedź częściowa [PR] lub odpowiedź całkowita [CR]) w dowolnym momencie leczenia lub Progresja (PD) po jakiejkolwiek odpowiedzi (PR /CR) lub po ustabilizowaniu się choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii inhibitorem PI3K
• Wcześniejsze leczenie, w tym terapia ogólnoustrojowa lub radioterapia, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia badania
• Źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina A1c > 8,5%
• Znane zajęcie chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu na obecność wirusa HIV do 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku za pomocą badania krwi na obecność wirusa HIV zgodnie z lokalnymi przepisami
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku HBV i HCV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) będą kwalifikowani, jeśli nie wykryją kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV. Pacjenci ci powinni otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwirusową. Pacjenci z wynikiem pozytywnym na przeciwciała anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą ujemni na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Wcześniejsza lub współistniejąca historia nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat przed badaniem. Wszelkie wyjątki poza wymienionymi poniżej muszą zostać zatwierdzone przez głównego badacza:

  • Rak szyjki macicy in situ
  • Nieczerniakowy rak skóry
  • Powierzchowny rak pęcherza moczowego (Ta [guz nieinwazyjny], Tis [rak in situ] i T1 [guz nacieka blaszkę właściwą])
  • Zlokalizowany rak prostaty
• Aktywne, klinicznie poważne zakażenia (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 2)
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie.
• Białkomocz >= stopnia 3. wg CTCAE oceniany na podstawie ilościowego oznaczenia całkowitego białka w moczu w ciągu 24 godzin (h) lub oszacowany na podstawie stosunku białko do kreatyniny w moczu > 3,5 w losowej próbce moczu
• Nierozwiązana toksyczność wcześniejszej terapii wyższa niż stopień 1 według National Cancer Institute (NCI)-CTCAE, przypisana jakiejkolwiek wcześniejszej terapii/zabiegowi z wyłączeniem łysienia lub neuropatii czuciowej. Jednoczesne rozpoznanie guza chromochłonnego
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy maksymalnie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, a wynik negatywny musi zostać udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia
• Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania
• Zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA).
• Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy)
• Zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego leku
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego (według oceny badacza)
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Aktywne, klinicznie ciężkie zakażenia > stopnia 2. wg CTCAE
• Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia
• Pacjenci z dowodami lub historią skazy krwotocznej. Dowolny krwotok lub krwawienie >= stopień 3 wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wszelkie choroby lub stany medyczne, które są niestabilne lub mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów i ich przestrzeganiu w badaniu
• Historia otrzymania allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu
• Terapia antyarytmiczna (dozwolone beta-adrenolityki lub digoksyna)
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy (w ocenie badacza) mniej niż 28 dni przed rozpoczęciem leczenia, otwarta biopsja mniej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Ogólnoustrojowa ciągła terapia kortykosteroidami w dawce dobowej większej niż 15 mg prednizonu lub równoważnej jest niedozwolona. Pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy. Wcześniejszą terapię kortykosteroidami należy przerwać lub zmniejszyć do dozwolonej dawki na co najmniej 7 dni, wykonując przesiewowe badanie tomografii komputerowej (CT)/rezonansu magnetycznego (MRI). Jeśli pacjent jest przewlekle leczony kortykosteroidami, kortykosteroidy należy odstawić do maksymalnej dozwolonej dawki przed badaniem przesiewowym. Pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy
• Stosowanie inhibitorów i induktorów CYP3A4. Copanlisib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir, indynawir, nelfinawir i sakwinawir) oraz silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) nie jest zalecane. dozwolone od dnia -14 cyklu 1 do wizyty kontrolnej w zakresie bezpieczeństwa