Copanlisib en combinatiechemotherapie voor de behandeling van recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom of recidiverend graad 3b folliculair lymfoom

Inclusiecriteria:

• Onderwerpen moeten aan een van de volgende criteria voldoen:

  • Histologisch bevestigd recidiverend/refractair DLBCL of graad 3b folliculair lymfoom.
  • Folliculair lymfoom dat is teruggevallen binnen 2 jaar na primaire therapie met een anti-CD20-antilichaam in combinatie met chemotherapie, gemeten vanaf de datum van de laatste dosis chemotherapie
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Eerdere blootstelling aan andere PI3K-remmers (behalve copanlisib) is acceptabel mits er geen resistentie is (resistentie gedefinieerd als geen respons [respons gedefinieerd als gedeeltelijke respons (PR) of CR] op enig moment tijdens de therapie), of progressieve ziekte (PD) na enige respons (PR/CR) of na stabiele ziekte binnen 6 maanden na het einde van de therapie met een PI3K-remmer
• Bereidheid en bekwaamheid om studie- en follow-upprocedures na te leven en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal zijn (volgens de richtlijnen van de instelling), of moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 3 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 en ermee instemmen medisch aanvaardbare anticonceptie te gebruiken gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van een van de onderzoeksgeneesmiddelen. Mannen met voortplantingsvermogen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee instemmen medisch aanvaardbare anticonceptie te gebruiken gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van een van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Van patiënten moet worden verwacht dat ze ten minste 2 therapiecycli krijgen
• Patiënten zouden een verwachte overleving van >= 90 dagen moeten hebben indien onbehandeld
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (< 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert-Meulengracht of voor patiënten met cholestase als gevolg van compressie-adenopathieën van de leverhilus) (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling verzameld )
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid door lymfoom (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling verzameld)
• Lipase =< 1,5 x ULN (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling verzameld)
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 volgens de afgekorte formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling verzameld). Indien niet op doel, kan deze evaluatie één keer worden herhaald na ten minste 24 uur, hetzij volgens de verkorte MDRD-formule, hetzij door middel van 24-uurs bemonstering. Als het laatste resultaat binnen een acceptabel bereik valt, kan het in plaats daarvan worden gebruikt om aan de opnamecriteria te voldoen
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN. PT kan worden gebruikt in plaats van INR als =< 1,5 x ULN (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling verzameld)
• Aantal bloedplaatjes >= 75.000 /mm^3. Voor patiënten met lymfomateuze beenmerginfiltratie, aantal bloedplaatjes >= 50.000 /mm^3 (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling verzameld)
• Hemoglobine (Hb) >= 8 g/dl (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling verzameld). Verpakte transfusie van rode bloedcellen of erytropoëtine mag niet minder dan 7 dagen vóór de afname van het onderzoek worden gegeven
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/mm^3 (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling verzameld). Voor patiënten met bevestigde lymfomateuze beenmerginfiltratie, ANC-telling >= 750/mm^3. Myeloïde groeifactoren mogen niet minder dan 7 dagen voor de afname van het examen worden gegeven

Uitsluitingscriteria:

• Meer dan één eerdere therapielijn voor DLBCL
• Meer dan één eerdere lijn chemo-immunotherapie
• Voorafgaande behandeling met copanlisib
• Gedocumenteerd bewijs van resistentie tegen eerdere behandeling met idelalisib of andere PI3K-remmers, gedefinieerd als: Geen respons (respons gedefinieerd als gedeeltelijke respons [PR] of volledige respons [CR]) op enig moment tijdens de therapie, of Progressie (PD) na enige respons (PR /CR) of na stabiele ziekte binnen 6 maanden na het einde van de therapie met een PI3K-remmer
• Voorafgaande behandeling inclusief systemische therapie of radiotherapie binnen 21 dagen na aanvang van de studie
• Slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als hemoglobine A1c > 8,5%
• Bekende lymfomateuze betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Alle patiënten moeten tot 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel worden gescreend op hiv met behulp van een bloedtest op hiv volgens de lokale regelgeving
• Hepatitis B (HBV) of C (HCV) infectie. Alle patiënten moeten worden gescreend op HBV en HCV tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige hepatitisvirus laboratoriumpanel. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA). Deze patiënten moeten profylactische antivirale therapie krijgen. Patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Eerdere of gelijktijdige geschiedenis van maligniteiten binnen 3 jaar voorafgaand aan het onderzoek. Alle uitzonderingen die hieronder worden vermeld, moeten worden goedgekeurd door de hoofdonderzoeker:

  • Baarmoederhalskanker in situ
  • Niet-melanome huidkanker
  • Oppervlakkige blaaskanker (Ta [niet-invasieve tumor], Tis [carcinoom in situ] en T1 [tumor dringt lamina propria binnen])
  • Gelokaliseerde prostaatkanker
• Actieve, klinisch ernstige infecties (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 2)
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering.
• Proteïnurie van >= CTCAE-graad 3 zoals bepaald door een 24-uurs (uur) totale urine-eiwitkwantificering of geschat door urine-eiwit:creatinine-ratio > 3,5 op een willekeurig urinemonster
• Onopgeloste toxiciteit van eerdere therapie hoger dan National Cancer Institute (NCI)-CTCAE graad 1 toegeschreven aan eerdere therapie/procedure met uitzondering van alopecia of sensorische neuropathie. Gelijktijdige diagnose van feochromocytoom
• Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet maximaal 7 dagen voor aanvang van de behandeling een zwangerschapstest worden uitgevoerd en voor aanvang van de behandeling moet een negatief resultaat worden gedocumenteerd
• Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van het onderzoeksresultaat kunnen belemmeren
• Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de laatste 3 maanden)
• Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor de start van het testgeneesmiddel
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimale medische behandeling (volgens beoordeling van de onderzoeker)
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Actieve, klinisch ernstige infecties > CTCAE graad 2
• Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben
• Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding >= CTCAE graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Elke ziekte of medische aandoening die onstabiel is of de veiligheid van de patiënten en hun therapietrouw in het onderzoek in gevaar kan brengen
• Voorgeschiedenis van een allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
• Anti-aritmische therapie (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan)
• Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel (zoals beoordeeld door de onderzoeker) minder dan 28 dagen voor aanvang van de behandeling, open biopsie minder dan 7 dagen voor aanvang van de behandeling
• Systemische continue therapie met corticosteroïden met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent is niet toegestaan. Patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken. Eerdere behandeling met corticosteroïden moet worden gestopt of teruggebracht tot de toegestane dosis gedurende ten minste 7 dagen na het uitvoeren van de screening computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging (MRI). Als een patiënt chronisch met corticosteroïden wordt behandeld, moeten corticosteroïden vóór de screening worden gedeëscaleerd tot de maximaal toegestane dosis. Patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken
• Gebruik van CYP3A4-remmers en -inductoren. Copanlisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarom is gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) niet toegestaan. toegestaan ​​vanaf dag -14 van cyclus 1 tot het veiligheidscontrolebezoek