Copanlisib og kombinationskemoterapi til behandling af recidiverende eller refraktært diffust stort B-cellet lymfom eller recidiverende grad 3b follikulært lymfom

Inklusionskriterier:

• Emner skal opfylde et af følgende kriterier:

  • Histologisk bekræftet recidiverende/refraktær DLBCL eller grad 3b follikulært lymfom.
  • Follikulært lymfom, der er vendt tilbage inden for 2 år efter primær behandling, der inkluderede et anti-CD20-antistof i kombination med kemoterapi målt fra datoen for den sidste dosis kemoterapi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Tidligere eksponering for andre PI3K-hæmmere (undtagen copanlisib) er acceptabel, forudsat at der ikke er nogen resistens (resistens defineret som intet respons [respons defineret som delvist respons (PR) eller CR] på noget tidspunkt under behandlingen), eller progressiv sygdom (PD) efter evt. respons (PR/CR) eller efter stabil sygdom inden for 6 måneder fra afslutningen af ​​behandlingen med en PI3K-hæmmer
• Vilje og evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer og give skriftligt informeret samtykke
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være kirurgisk sterile, være postmenopausale (i henhold til institutionelle retningslinjer) eller skal have en negativ graviditetstest inden for 3 dage før cyklus 1 dag 1 og acceptere at bruge medicinsk acceptabel prævention i hele undersøgelsesperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af begge undersøgelseslægemidler. Mænd med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de accepterer at bruge medicinsk acceptabel prævention i hele undersøgelsesperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af begge undersøgelseslægemidler
• Patienter skal forventes at modtage mindst 2 behandlingscyklusser
• Patienter bør have en forventet overlevelse på >= 90 dage, hvis de ikke behandles
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (< 3 x ULN for patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom eller for patienter med kolestase på grund af kompressive adenopatier i hepatisk hilum) (samlet højst 7 dage før start af studiebehandlingen )
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med leverinvolvering af lymfom (samlet højst 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Lipase =< 1,5 x ULN (opsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 i henhold til den forkortede formel til Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (samlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling). Hvis den ikke er i mål, kan denne evaluering gentages én gang efter mindst 24 timer enten i henhold til MDRDs forkortede formel eller ved 24 timers prøveudtagning. Hvis sidstnævnte resultat er inden for et acceptabelt interval, kan det bruges til at opfylde inklusionskriterierne i stedet
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN. PT kan bruges i stedet for INR hvis =< 1,5 x ULN (samlet højst 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Blodpladetal >= 75.000 /mm^3. For patienter med lymfomatøs knoglemarvsinfiltration, blodpladetal >= 50.000 /mm^3 (opsamlet højst 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin (Hb) >= 8 g/dl (opsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling). Pakket transfusion af røde blodlegemer eller erythropoietin bør ikke gives mindre end 7 dage før eksamensopsamlingen
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mm^3 (opsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling). For patienter med bekræftet lymfomatøs knoglemarvsinfiltration, ANC-tal >= 750/mm^3. Myeloid vækstfaktorer bør ikke gives mindre end 7 dage før eksamensopsamlingen

Ekskluderingskriterier:

• Mere end én tidligere behandlingslinje for DLBCL
• Mere end én tidligere linje af kemoimmunterapi
• Forudgående behandling med copanlisib
• Dokumenteret evidens for resistens over for tidligere behandling med idelalisib eller andre PI3K-hæmmere defineret som: Intet respons (respons defineret som delvist respons [PR] eller komplet respons [CR]) på noget tidspunkt under behandlingen eller Progression (PD) efter ethvert respons (PR) /CR) eller efter stabil sygdom inden for 6 måneder fra afslutningen af ​​behandlingen med en PI3K-hæmmer
• Forudgående behandling inklusive systemisk terapi eller strålebehandling inden for 21 dage efter studiestart
• Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som hæmoglobin A1c > 8,5 %
• Kendt lymfomatøs involvering af centralnervesystemet
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Alle patienter skal screenes for HIV op til 28 dage før studiets lægemiddelstart ved at bruge en blodprøve for HIV i henhold til lokale regler
• Hepatitis B (HBV) eller C (HCV) infektion. Alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før påbegyndelse af studiet af lægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel. Patienter, der er positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb), vil være berettigede, hvis de er negative for HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA). Disse patienter bør modtage profylaktisk antiviral behandling. Patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Tidligere eller samtidig historie med maligniteter inden for 3 år før studiet. Eventuelle undtagelser ud over de nedenfor anførte skal godkendes af hovedefterforskeren:

  • Cervikal carcinom in situ
  • Ikke-melanom hudkræft
  • Overfladisk blærekræft (Ta [ikke-invasiv tumor], Tis [carcinoma in situ] og T1 [tumor invaderer lamina propria])
  • Lokaliseret prostatacancer
• Aktive, klinisk alvorlige infektioner (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2)
• Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen.
• Proteinuri på >= CTCAE grad 3 som vurderet ved en 24 timers (h) total urinproteinkvantificering eller estimeret ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfældig urinprøve
• Uafklaret toksicitet fra tidligere behandling, der er højere end National Cancer Institute (NCI)-CTCAE grad 1, tilskrevet enhver tidligere behandling/procedure, ekskl. alopeci eller sensorisk neuropati. Samtidig diagnosticering af fæokromocytom
• Gravide eller ammende patienter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have foretaget en graviditetstest max 7 dage før behandlingsstart, og et negativt resultat skal dokumenteres inden behandlingsstart
• Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultatet
• Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder)
• Myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før start af testmedicin
• Ukontrolleret arteriel hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (per investigators vurdering)
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiebehandlingen
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Aktive, klinisk alvorlige infektioner > CTCAE grad 2
• Patienter med krampeanfald, der kræver medicin
• Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse >= CTCAE grad 3 inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Enhver sygdom eller medicinske tilstande, der er ustabile eller kan bringe patienternes sikkerhed og deres overholdelse i undersøgelsen i fare
• Anamnese med at have modtaget en allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt)
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade (som vurderet af investigator) mindre end 28 dage før behandlingsstart, åben biopsi mindre end 7 dage før behandlingsstart
• Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tilladt. Patienter kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider. Tidligere kortikosteroidbehandling skal stoppes eller reduceres til den tilladte dosis i mindst 7 dage ved at udføre screening af computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Hvis en patient er i kronisk kortikosteroidbehandling, skal kortikosteroider deeskaleres til den maksimalt tilladte dosis før screeningen. Patienter kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider
• Brug af CYP3A4-hæmmere og -inducere. Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor er samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke inducere af CYP3A4 (f. tilladt fra dag -14 i cyklus 1 indtil sikkerhedsopfølgningsbesøget