Développer un outil de diagnostic pour prédire la réponse à la chimiothérapie (SPAG5)

Environ 16 700 000 personnes reçoivent un diagnostic de cancer du sein (CB) dans le monde chaque année, et 500 000 personnes meurent chaque année. Rien qu'au Royaume-Uni, chaque année, près de 62 000 personnes sont diagnostiquées avec le BC, une femme sur huit développant le BC au cours de sa vie. Les cancers du sein sont actuellement traités par une combinaison de chimiothérapie, de thérapie ciblée et de chirurgie. Cependant, les cancers du sein ne sont pas identiques ; les caractéristiques individuelles de chaque tumeur affectent la façon dont elles réagissent au traitement. Dans de nombreux cas, les options de traitement sont limitées et les patients reçoivent souvent des traitements sous-optimaux qui sont associés à des effets secondaires pénibles. Par exemple, bien que la chimiothérapie soit proposée à environ 60 à 70 % des patients atteints de CS, seule ou en association avec d'autres thérapies ciblées, les résultats d'une méta-analyse de 123 essais randomisés incluant plus de 100 000 patients ont montré que la chimiothérapie réduit les récidives et mortalité chez seulement 20 à 33 % des patients. Par conséquent, 80 à 67 % des patients ont enduré ce traitement de chimiothérapie agressif et n'en ont pas bénéficié ; souffrir inutilement de graves effets secondaires physiques et émotionnels, y compris un risque de lésions cardiaques permanentes. Actuellement, il n'existe pas de test prédictif permettant de sélectionner quels patients bénéficieront d'une chimiothérapie et lesquels n'en bénéficieront pas.

En pratique clinique, la décision d'utiliser ou non la chimiothérapie dépend de l'évaluation du risque de récidive et du pronostic en interprétant les caractéristiques clinicopathologiques pronostiques, y compris les tests multigéniques à coût élevé tels que Oncotype DX (Genomic Health Inc.), Mamma-Print (Agendia), et PAM50 (NanoString). Malheureusement, presque toutes ces approches moléculaires partagent des problèmes communs, tels que des niveaux de preuve insuffisamment élevés, un ajustement excessif des modèles informatiques et des taux élevés de fausses découvertes. De plus, ils peuvent ne pas être disponibles pour des raisons cliniques, logistiques ou financières. Par conséquent, il existe un besoin urgent d'une approche basée sur des biomarqueurs rentable, fiable, sensible, spécifique et validée pour optimiser les traitements de chimiothérapie chez les patients atteints de CS.

Récemment, les chercheurs ont montré qu'une prédiction précise peut être faite en testant l'activité d'une protéine appelée «SPerm Associated AntiGen 5» (SPAG5) dans le tissu tumoral. Dans une étude publiée dans Lancet Oncology (2016), les chercheurs ont montré que l'amplification du gène SPAG5, ainsi que la surexpression du transcrit SPAG5 et de la protéine SPAG5, étaient toutes associées à de mauvais résultats cliniques et étaient des prédicteurs indépendants de la réponse à la chimiothérapie.

Le pouvoir pronostique et prédictif de SPAG5 surpasse de nombreux tests actuellement utilisés, notamment : l'indice de prolifération du cancer standard (Ki67), les facteurs clinicopathologiques pronostiques tels que le stade de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) et l'indice pronostique de Nottingham, ainsi que d'autres tests multigéniques actuellement disponibles. -tests comprenant PAM-50, indice de grade génomique à 96 gènes, prédicteur de sensibilité à la chimiothérapie génomique, analyse de discrimination linéaire diagonale de la signature à 30 gènes et indice Adjuvant Online.

L'aspect le plus utile dans l'immédiat de nos découvertes originales est la capacité potentielle de distinguer les patients atteints de CS susceptibles de bénéficier de schémas de chimiothérapie standard à base d'association d'anthracyclines (AC) de ceux qui ne le bénéficieront pas. Par conséquent, nos découvertes ont le potentiel de fournir un biomarqueur prédictif précis pour la réponse à la chimiothérapie en Colombie-Britannique, ce qui permettrait d'adapter efficacement le traitement à chaque patient. En outre, l'analyse de l'expression de SPAG5 pourrait sous-tendre le développement de nouvelles stratégies pour une gestion et un traitement plus efficaces de la maladie.

Le travail entrepris par les enquêteurs sur le test SPAG5 s'est appuyé sur un anticorps polyclonal (PAb) disponible dans le commerce contre SPAG5 commercialisé par Sigma Aldrich et produit par Atlas Antibodies. Cela pose un certain nombre de problèmes lorsque l'on vise à développer un test clinique basé sur SPAG5. Premièrement, un PAb est un mélange d'anticorps et il manque donc de spécificité et de sensibilité. De plus, en tant que PAb, il est extrait directement d'un animal, ce qui limite l'approvisionnement et limite la disponibilité de l'anticorps, car l'animal mourra un jour, mettant fin à notre capacité à fournir le test. Troisièmement, le PAb appartient à une entreprise et le coût et la disponibilité de tout test seront donc soumis à la décision de cette entreprise. Par conséquent, il est essentiel de développer un anticorps monoclonal (MAb) adapté à la coloration immunohistochimique des tissus fixés au formol et inclus dans la paraffine (FFPE).

Pour surmonter ces problèmes, les chercheurs ont choisi de développer un MAb ciblant SPAG5 qui peut être soumis à l'évaluation, aux tests cliniques et au processus d'approbation réglementaire pour devenir un test clinique SPAG5. De plus, une fois l'AcM développé, la validation des résultats antérieurs sera effectuée sur un grand nombre de cas de BC pour vérifier les pouvoirs pronostiques et prédictifs de l'anticorps. De plus, l'utilité prédictive de la chimiosensibilité de SPAG5 MAb et PAb sera comparée entre elles et à des tests d'immunohistochimie (IHC) rivaux tels que Ki67 et les tests d'expression génique rivaux. Un panel de gènes sur mesure sera développé pour l'instrument nanoString nCounter™ FLEX, comprenant des gènes utilisés dans PAM-50, 21 gènes de récurrence Genomic-Chemo-Sensitivity-Predictor et les tests 30 gènes-DLDA, aux côtés de SPAG5 et Ki67.

En juin 2018, les chercheurs ont obtenu un financement pour poursuivre ce travail par le programme de subventions Invention for innovation du NIHR.