Utveckla ett diagnostiskt verktyg för att förutsäga respons på kemoterapi (SPAG5)

Ungefär 16 700 000 människor diagnostiseras med bröstcancer (BC) över hela världen varje år, med 500 000 människor som dör årligen. Bara i Storbritannien får nästan 62 000 personer varje år diagnosen BC, varav en av åtta kvinnor utvecklar BC under sin livstid. Bröstcancer behandlas för närvarande med en kombination av kemoterapi, riktad terapi och kirurgi. Bröstcancer är dock inte identisk; Varje tumörs individuella egenskaper påverkar hur de svarar på behandlingen. I många fall är behandlingsalternativen begränsade och patienterna får ofta suboptimala behandlingar som är förknippade med betungande biverkningar. Till exempel, trots att kemoterapi erbjuds till cirka 60-70 % av patienterna med BC, antingen ensamma eller i kombination med andra riktade terapier, har resultat från en metaanalys av 123 randomiserade studier inklusive mer än 100 000 patienter visat att kemoterapi minskar återfall och dödlighet hos endast 20 till 33 % av patienterna. Därför utstod 80-67 % av patienterna denna aggressiva kemoterapibehandling och hade ingen nytta; i onödan drabbas av allvarliga fysiska och känslomässiga biverkningar, inklusive risk för bestående hjärtskador. För närvarande finns det inget prediktivt test för att välja ut vilka patienter som kommer att dra nytta av att få kemoterapi och vilka som inte kommer att göra det.

I klinisk praxis beror beslutet att använda kemoterapi eller inte på att utvärdera risken för återfall och prognos genom att tolka prognostiska klinikopatologiska egenskaper inklusive högkostnads ​​multigentester såsom Oncotype DX (Genomic Health Inc.), Mamma-Print (Agendia), och PAM50 (NanoString). Tyvärr delar nästan alla dessa molekylära tillvägagångssätt gemensamma problem, såsom otillräckligt höga bevisnivåer, överanpassning av beräkningsmodeller och höga falska upptäcktsfrekvenser. Dessutom kanske de inte är tillgängliga av kliniska, logistiska eller ekonomiska skäl. Därför finns det ett akut behov av en kostnadseffektiv, pålitlig, känslig, specifik, validerad biomarkörbaserad metod för att optimera kemoterapibehandlingar hos patienter med BC.

Nyligen har forskarna visat att en korrekt förutsägelse kan göras genom att testa aktiviteten hos ett protein som kallas 'SPermassociated AntiGen 5' (SPAG5) i tumörvävnad. I en studie, publicerad i Lancet Oncology (2016), visade forskarna att SPAG5-genamplifiering, såväl som SPAG5-transkript och SPAG5-proteinöveruttryck, alla var associerade med dåligt kliniskt resultat och var oberoende prediktorer för kemoterapisvar.

Den prognostiska och prediktiva kraften hos SPAG5 överträffar många tester som för närvarande används, inklusive: standardcancerproliferationsindex (Ki67), prognostiska klinisk-patologiska faktorer såsom American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium och Nottingham Prognostic Index, såväl som andra för närvarande tillgängliga multigen -tester inklusive PAM-50, 96-gen genomiskt betygsindex, Genomic Chemo Sensitivity Predictor, Diagonal Linear Discrimination Analysis av 30-gensignatur och Adjuvant Online-index.

Den mest omedelbart användbara aspekten av våra ursprungliga fynd är den potentiella förmågan att särskilja de patienter med BC som sannolikt kommer att dra nytta av vanliga antracyklinkombinationer (AC) kemoterapiregimer från de som inte gör det. Därför har våra fynd potential att leverera en exakt prediktiv biomarkör för kemoterapisvar i BC som skulle möjliggöra en effektiv anpassning av behandlingen till den enskilda patienten. Dessutom kan analysen av SPAG5-uttryck stödja utvecklingen av nya strategier för effektivare hantering och behandling av sjukdomen.

Utredarnas arbete med SPAG5-testning har förlitat sig på en kommersiellt tillgänglig polyklonal antikropp (PAb) mot SPAG5 som marknadsförs av Sigma Aldrich och produceras av Atlas Antibodies. Detta har ett antal problem när man vill utveckla ett SPAG5-baserat kliniskt test. För det första är en PAb en blandning av antikroppar och därför saknar den specificitet och känslighet. Dessutom, som en PAb extraheras den direkt från ett djur, vilket begränsar tillgången och sätter en ändlig gräns för tillgängligheten av antikroppen, eftersom djuret kommer att dö en dag vilket avslutar vår förmåga att tillhandahålla testet. För det tredje ägs PAb av ett företag och därför kommer kostnaden och tillgängligheten för alla tester att vara föremål för företagets beslut. Därför är det viktigt att utveckla en monoklonal antikropp (MAb) som är lämplig för immunhistokemifärgning av Formalin Fixed Paraffin Embedded (FFPE) vävnad.

För att övervinna dessa problem valde utredarna att utveckla en SPAG5-inriktad MAb som kan tas genom utvärdering, klinisk testning och regulatorisk godkännandeprocess för att bli ett SPAG5 kliniskt test. Dessutom, när MAb har utvecklats, kommer valideringen av tidigare resultat att utföras på ett stort antal BC-fall för att verifiera antikroppens prognostiska och prediktiva förmåga. Dessutom kommer den prediktiva användbarheten för kemokänslighet hos SPAG5 MAb och PAb att jämföras med varandra och med rivaliserande immunhistokemi (IHC) tester såsom Ki67 och de rivaliserande genuttryckstesterna. En skräddarsydd genpanel kommer att utvecklas för nanoString nCounter™ FLEX-instrumentet, med gener som används i PAM-50, 21-geners recidiv Genomic-Chemo-Sensitivity-Predictor och 30-gener-DLDA-testerna, tillsammans med SPAG5 och Ki67.

I juni 2018 beviljades utredarna medel för att fullfölja detta arbete av NIHRs anslagsprogram Invention for innovation.