开发一种诊断工具来预测对化疗的反应 (SPAG5)

全世界每年约有 16,700,000 人被诊断患有乳腺癌 (BC)，每年有 500,000 人死亡。 仅在英国，每年就有近 62,000 人被诊断出患有 BC，其中八分之一的女性在其一生中患上了 BC。 乳腺癌目前采用化疗、靶向治疗和手术相结合的方法进行治疗。 但是，乳腺癌并不完全相同。每种肿瘤的个体特征都会影响它们对治疗的反应。 在许多情况下，治疗选择是有限的，患者经常接受与繁重的副作用相关的次优治疗。 例如，尽管对大约 60-70% 的 BC 患者进行了化疗，无论是单独使用还是与其他靶向治疗相结合，但对 123 项随机试验（包括超过 100,000 名患者）进行的荟萃分析结果表明，化疗可减少复发和死亡率仅为 20% 至 33% 的患者。 因此，80-67%的患者忍受了这种积极的化疗治疗，并没有获益；不必要地遭受严重的身体和情感副作用，包括永久性心脏损伤的风险。 目前，还没有预测性测试来选择哪些患者将从接受化疗中获益，哪些患者不会。

在临床实践中，是否使用化疗的决定取决于通过解释预后临床病理学特征来评估复发和预后的风险，包括高成本的多基因检测，如 Oncotype DX (Genomic Health Inc.)、Mamma-Print (Agendia)、和 PAM50（纳米线）。 不幸的是，几乎所有这些分子方法都有共同的问题，例如证据水平不够高、计算模型过度拟合以及错误发现率高。 此外，由于临床、后勤或经济原因，它们可能无法使用。 因此，迫切需要一种具有成本效益、可靠、灵敏、特异性、经过验证的基于生物标志物的方法来优化 BC 患者的化疗治疗。

最近，研究人员表明，可以通过测试肿瘤组织中一种名为“SPerm 相关抗原 5”(SPAG5) 的蛋白质的活性来做出准确的预测。 在一项发表于《柳叶刀肿瘤学》(2016) 的研究中，研究人员表明 SPAG5 基因扩增以及 SPAG5 转录物和 SPAG5 蛋白过表达均与不良临床结果相关，并且是化疗反应的独立预测因子。

SPAG5 的预后和预测能力优于许多目前使用的测试，包括：标准癌症增殖指数 (Ki67)、预后临床病理因素，如美国癌症联合委员会 (AJCC) 阶段和诺丁汉预后指数，以及其他目前可用的多基因-测试包括 PAM-50、96 基因基因组等级指数、基因组化学敏感性预测器、30 基因特征的对角线线性判别分析和 Adjuvant Online 指数。

我们最初发现的最直接有用的方面是能够区分那些可能受益于标准蒽环类联合 (AC) 化疗方案的 BC 患者和那些不会受益的患者。 因此，我们的研究结果有可能为 BC 中的化疗反应提供准确的预测性生物标志物，这将使针对个体患者的治疗有效调整。 此外，对 SPAG5 表达的分析可以支持更有效地管理和治疗该疾病的新策略的开发。

研究人员开展的 SPAG5 测试工作依赖于市售的针对 SPAG5 的多克隆抗体 (PAb)，该抗体由 Sigma Aldrich 销售并由 Atlas Antibodies 生产。 这在旨在开发基于 SPAG5 的临床测试时存在许多问题。 首先，PAb 是抗体的混合物，因此缺乏特异性和敏感性。 此外，作为一种 PAb，它是直接从动物身上提取的，限制了供应并限制了抗体的可用性，因为有一天动物会死亡，我们无法提供测试。 第三，PAb 归一家公司所有，因此任何测试的成本和可用性都将取决于该公司的决定。 因此，开发适用于福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织免疫组化染色的单克隆抗体 (MAb) 至关重要。

为了克服这些问题，研究人员选择开发一种靶向 SPAG5 的 MAb，该单克隆抗体可以通过评估、临床测试和监管批准程序成为 SPAG5 临床测试。 此外，一旦开发出单克隆抗体，将对大量BC病例进行先前结果的验证，以验证抗体的预后和预测能力。 此外，SPAG5 MAb 和 PAb 的化学敏感性预测效用将相互比较，并与竞争对手的免疫组织化学 (IHC) 测试（例如 Ki67 和竞争对手的基因表达测试）进行比较。 将为 nanoString nCounter™ FLEX 仪器开发一个定制的基因面板，其中包含用于 PAM-50、21 基因复发基因组-化学-敏感性-预测器和 30-基因-DLDA 测试的基因，以及 SPAG5 和 Ki67。

2018 年 6 月，研究人员获得了 NIHR Invention for innovation grant program 的资助以开展这项工作。