Udvikling af et diagnostisk værktøj til at forudsige respons på kemoterapi (SPAG5)

Cirka 16.700.000 mennesker diagnosticeres med brystkræft (BC) på verdensplan hvert år, med 500.000 mennesker, der dør årligt. Alene i Storbritannien bliver næsten 62.000 mennesker hvert år diagnosticeret med BC, hvor en ud af otte kvinder udvikler BC i deres levetid. Brystkræft behandles i dag med en kombination af kemoterapi, målrettet terapi og kirurgi. Imidlertid er brystkræft ikke identiske; hver tumors individuelle karakteristika påvirker, hvordan de reagerer på behandlingen. I mange tilfælde er behandlingsmulighederne begrænsede, og patienterne får ofte suboptimale behandlinger, som er forbundet med belastende bivirkninger. For eksempel, på trods af at kemoterapi tilbydes omkring 60-70 % af patienter med BC, enten alene eller i kombination med andre målrettede terapier, har resultater fra en meta-analyse af 123 randomiserede forsøg med mere end 100.000 patienter vist, at kemoterapi reducerer tilbagefald og dødelighed hos kun 20 til 33 % af patienterne. Derfor udholdt 80-67 % af patienterne denne aggressive kemoterapibehandling og gavnede ikke; unødigt lider af de alvorlige fysiske og følelsesmæssige bivirkninger, herunder en risiko for permanent hjerteskade. I øjeblikket er der ingen prædiktiv test til at udvælge, hvilke patienter der vil have gavn af at modtage kemoterapi, og hvilke der ikke vil.

I klinisk praksis afhænger beslutningen om at bruge kemoterapi eller ej af evaluering af risikoen for tilbagefald og prognose ved at fortolke prognostiske klinisk-patologiske træk, herunder dyre multigen-tests såsom Oncotype DX (Genomic Health Inc.), Mamma-Print (Agendia), og PAM50 (NanoString). Desværre deler næsten alle disse molekylære tilgange fælles problemer, såsom utilstrækkeligt høje niveauer af beviser, overtilpasning af beregningsmodeller og høje falske opdagelser. Desuden er de muligvis ikke tilgængelige af kliniske, logistiske eller økonomiske årsager. Derfor er der et presserende behov for en omkostningseffektiv, pålidelig, følsom, specifik, valideret biomarkørbaseret tilgang til optimering af kemoterapibehandlinger hos patienter med BC.

For nylig har efterforskerne vist, at en nøjagtig forudsigelse kan foretages ved at teste aktiviteten af ​​et protein kaldet 'SPerm-associeret AntiGen 5' (SPAG5) i tumorvæv. I en undersøgelse, offentliggjort i Lancet Oncology (2016), viste efterforskerne, at SPAG5-genamplifikation, såvel som SPAG5-transkript og SPAG5-proteinoverekspression, alle var forbundet med dårligt klinisk resultat og var uafhængige forudsigere for kemoterapirespons.

Den prognostiske og forudsigelige kraft af SPAG5 overgår mange tests, der bruges i øjeblikket, herunder: standard cancerproliferation indeks (Ki67), prognostiske klinisk-patologiske faktorer såsom American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium og Nottingham Prognostic Index, samt andre aktuelt tilgængelige multigen -tests inklusive PAM-50, 96-gen genomisk karakterindeks, Genomic Chemo Sensitivity Predictor, den diagonale lineære diskriminationsanalyse af 30-gensignatur og Adjuvans Online-indekset.

Det mest umiddelbart nyttige aspekt af vores oprindelige resultater er den potentielle evne til at skelne de patienter med BC, som sandsynligvis vil drage fordel af standard antracyklinkombinations (AC) kemoterapiregimer fra dem, der ikke vil. Derfor har vores resultater potentiale til at levere en nøjagtig forudsigelig biomarkør for kemoterapirespons i BC, som ville muliggøre effektiv skræddersyet behandling til den enkelte patient. Desuden kunne analysen af ​​SPAG5-ekspression understøtte udviklingen af ​​nye strategier til mere effektiv håndtering og behandling af sygdommen.

Det arbejde, som efterforskerne har udført med SPAG5-testning, har været baseret på et kommercielt tilgængeligt polyklonalt antistof (PAb) mod SPAG5, markedsført af Sigma Aldrich og produceret af Atlas Antibodies. Dette har en række problemer, når man sigter mod at udvikle en SPAG5-baseret klinisk test. For det første er et PAb en blanding af antistoffer, og det mangler derfor specificitet og sensitivitet. Som PAb ekstraheres det også direkte fra et dyr, hvilket begrænser forsyningen og sætter en begrænset grænse for tilgængeligheden af ​​antistoffet, da dyret vil dø en dag, hvilket stopper vores evne til at udføre testen. For det tredje er PAb'et ejet af en virksomhed, og omkostningerne og tilgængeligheden af ​​enhver test vil derfor være underlagt virksomhedens beslutning. Derfor er det vigtigt at udvikle et monoklonalt antistof (MAb), der er egnet til immunhistokemi farvning af Formalin Fixed Paraffin Embedded (FFPE) væv.

For at overvinde disse problemer valgte efterforskerne at udvikle en SPAG5-målrettet MAb, der kan tages gennem evalueringen, den kliniske test og den regulatoriske godkendelsesproces for at blive en SPAG5 klinisk test. Når MAb'et er udviklet, vil valideringen af ​​tidligere resultater desuden blive udført på et stort antal BC-tilfælde for at verificere antistoffets prognostiske og forudsigelige evner. Derudover vil den prædiktive nytte for kemo-sensitivitet af SPAG5 MAb og PAb blive sammenlignet med hinanden og med rivaliserende immunhistokemi (IHC) tests såsom Ki67 og de rivaliserende genekspressionstests. Et skræddersyet genpanel vil blive udviklet til nanoString nCounter™ FLEX-instrumentet, der byder på gener, der bruges i PAM-50, 21-gen gentagelsesgenomisk-kemo-følsomhed-prædiktor og 30-gen-DLDA-testene sammen med SPAG5 og Ki67.

I juni 2018 fik efterforskerne midler til at forfølge dette arbejde af NIHR Invention for innovation-tilskudsprogrammet.