Thérapie cellulaire anti-CD19 CAR NK pour le lymphome non hodgkinien R / R.

Les sujets doivent répondre aux critères suivants pour être inclus dans l'étude : 1) sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 75 ans (y compris les valeurs critiques) ; 2) sujets histologiquement confirmés comme lymphome diffus diffus à grandes cellules B (DLBCL), lymphome folliculaire transformé (TFL), lymphome médiastinal primitif à cellules B (PMBCL) et lymphome à cellules du manteau (MCL) ：

1. B-NHL réfractaire ： Sujets dont la meilleure réponse au traitement standard de première intention est la MP (ceux qui sont intolérants au traitement de première intention ne seront pas inclus dans cette étude). Sujets dont la meilleure réponse à au moins quatre cures de traitement de première intention est SD, avec une durée de SD inférieure à 6 mois après le dernier traitement. Sujets dont la meilleure réponse au dernier cycle de traitement de deuxième intention ou aux traitements supérieurs est PD ou la meilleure réponse à au moins deux cycles de traitement de deuxième intention ou aux traitements supérieurs est SD, avec une durée de SD inférieure à 6 mois.
2. B-NHL en rechute：La maladie rechute confirmée par histopathologie chez les sujets qui ont obtenu une rémission complète après un traitement systématique standard et un traitement de deuxième ligne. Ou la maladie rechute confirmée par histopathologie dans l'année suivant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (non limitée au schéma thérapeutique précédent) ； Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 75 ans (y compris les valeurs critiques) ； Sujets histologiquement confirmés comme diffus diffus large B lymphome cellulaire (DLBCL), lymphome folliculaire transformé (TFL), lymphome médiastinal primitif à cellules B (PMBCL) et lymphome à cellules du manteau (MCL) ：

B-NHL réfractaire ： Sujets dont la meilleure réponse au traitement standard de première intention est la MP (ceux qui sont intolérants au traitement de première intention ne seront pas inclus dans cette étude). Sujets dont la meilleure réponse à au moins quatre cures de traitement de première intention est SD, avec une durée de SD inférieure à 6 mois après le dernier traitement. Sujets dont la meilleure réponse au dernier cycle de traitement de deuxième intention ou aux traitements supérieurs est PD ou la meilleure réponse à au moins deux cycles de traitement de deuxième intention ou aux traitements supérieurs est SD, avec une durée de SD inférieure à 6 mois.

B-NHL en rechute：La maladie rechute confirmée par histopathologie chez les sujets qui ont obtenu une rémission complète après un traitement systématique standard et un traitement de deuxième ligne. Soit la maladie rechute confirmée par histopathologie dans l'année qui suit la greffe de cellules souches hématopoïétiques (non limitée au schéma thérapeutique précédent) ；

Les sujets atteints de TFL doivent recevoir une chimiothérapie avant la transformation et répondre à la définition ci-dessus de rechute ou réfractaire après transformation.

Selon les critères de réponse de Lugano 2014, il devrait y avoir au moins un foyer tumoral évaluable : le diamètre le plus long du foyer intranodal > 1,5 cm, le diamètre le plus long du foyer extranodal > 1,0 cm； Expression positive de CD19 dans le tissu tumoral； Sujets qui n'ont aucun effet ou rechute après un traitement CAR-T à cible unique peuvent également être inclus dans le groupe.

Les thérapies antitumorales approuvées, telles que la chimiothérapie systémique, la radiothérapie systémique et l'immunothérapie, ont été effectuées pendant au moins 2 semaines avant la condition préalable.

ECOG≤1； Espérance de vie ≥ 3 mois； Numération absolue des neutrophiles ≥ 1×10^9/L； Numération plaquettaire ≥ 50×10^9/L； Numération absolue des lymphocytes ≥ 1×10^8/L ；

Réserve de fonction organique adéquate :

GPT, GST ≤ 5 × UNL (limite normale supérieure) ;

Bilirubine totale sérique ≤ 3 × UNL ； La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50% a été diagnostiquée par échocardiographie, et il n'y avait pas d'épanchement péricardique cliniquement significatif et d'anomalie ECG ； Saturation de base en oxygène dans l'environnement d'air naturel intérieur> 92% ； Pour les femmes sujets en âge de procréer, les résultats sont négatifs au test de grossesse urinaire avant le dépistage et l'administration, et les sujets acceptent de prendre des mesures contraceptives efficaces au moins un an après la perfusion ; Les sujets masculins dont le partenaire est fertile doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives barrières efficaces au moins un an après la perfusion et éviter le don de sperme； Signature volontaire d'un consentement éclairé ;

Critère d'exclusion:

L'un des points suivants sera considéré comme une non-entrée dans cette étude :

Autres tumeurs à l'exception du cancer de la peau non mélanome guéri, du cancer du col de l'utérus in situ, du cancer superficiel de la vessie, du cancer du canal mammaire in situ ou d'autres tumeurs malignes avec rémission complète de plus de 5 ans) ;

Troubles mentaux graves；

Antécédents de maladies génétiques telles que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Shudder-Dale, le syndrome de Costman ou tout autre syndrome d'insuffisance médullaire connu ;

Antécédents de greffe allogénique de cellules souches；

Maladie cardiaque avec insuffisance cardiaque de grade III-IV [classification NYHA], infarctus du myocarde, angioplastie ou stenting, angor instable ou autres maladies cardiaques avec des symptômes cliniques importants dans l'année précédant l'admission ;

Les sujets porteurs d'un cathéter à demeure ou d'un tube de drainage (tel qu'un tube de néphrostomie percutanée, un tube de drainage biliaire ou un cathéter plèvre/péritoine/péricarde) doivent être exclus. (Un cathéter veineux central spécial est autorisé) ;

Sujets ayant des antécédents de lymphome du SNC, de cellules malignes du LCR ou de métastases cérébrales；

Sujets ayant des antécédents de maladie du SNC, telle que l'épilepsie, l'ischémie/hémorragie cérébrale, la démence, la maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune impliquant le SNC ;

N'importe lequel des résultats virologiques ELISA suivants est positif : anticorps anti-VIH, anticorps anti-VHC, TPPA, HBsAg ;

Infection active nécessitant un traitement systématique dans les 2 semaines précédant le prélèvement unique；

Sujets présentant des réactions allergiques graves connues au cyclophosphamide ou à la fludarabine, ou diagnostiqués comme étant allergiques ;

Antécédents de maladies auto-immunes (par ex. Maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé) qui causent des dommages aux organes cibles ou nécessitent des médicaments immunosuppresseurs systémiques ou des médicaments modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années；

Présence de fibrose pulmonaire；

Les sujets qui ont reçu un autre traitement d'essai clinique dans les 4 semaines avant de participer à cet essai doivent être exclus. Ou la date de signature du consentement éclairé se situe dans les 5 demi-vies de la dernière application d'un autre essai clinique (selon la plus longue) ;

Sujets avec une mauvaise observance due à des facteurs physiologiques, familiaux, sociaux, géographiques et autres, ou ceux incapables de coopérer avec le plan d'étude ou le suivi； À la discrétion de l'investigateur, il existe des complications nécessitant une corticothérapie systémique (≥ 5mg / jour de prednisone ou dose équivalente d'autres corticostéroïdes) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 6 mois suivant ce traitement de recherche clinique；

La femme allaitante qui hésite à arrêter l'allaitement；

Toute autre condition jugée inappropriée par l'investigateur.