Terapia cellulare anti-CD19 CAR NK per linfoma non-Hodgkin R/R.

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per l'inclusione nello studio: 1) Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi i valori critici); 2) Soggetti istologicamente confermati come linfoma diffuso diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare trasformato (TFL), linfoma a cellule B del mediastino primario (PMBCL) e linfoma a cellule del mantello (MCL):

1. B-NHL refrattario: soggetti per i quali la migliore risposta al trattamento standard di prima linea è il PD (quelli intolleranti al trattamento di prima linea non saranno inclusi in questo studio). Soggetti per i quali la migliore risposta ad almeno quattro cicli di trattamento di prima linea è DS, con una durata SD inferiore a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento. Soggetti per i quali la migliore risposta all'ultimo ciclo di trattamento di seconda linea o trattamenti superiori è PD o la migliore risposta ad almeno due cicli di trattamento di seconda linea o trattamenti superiori è SD, con una durata di DS inferiore a 6 mesi.
2. B-NHL recidivato：La malattia recidiva confermata dall'istopatologia nei soggetti che hanno raggiunto la remissione completa dopo il trattamento sistematico standard e il trattamento di seconda linea. Oppure la malattia recidiva confermata dall'istopatologia entro 1 anno dal trapianto di cellule staminali emopoietiche (non limitato al precedente regime terapeutico) ； Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni （compresi i valori critici）； Soggetti istologicamente confermati come diffusa diffusa larga B linfoma cellulare (DLBCL), linfoma follicolare trasformato (TFL), linfoma primario a cellule B del mediastino (PMBCL) e linfoma mantellare (MCL):

B-NHL refrattario: soggetti per i quali la migliore risposta al trattamento standard di prima linea è il PD (quelli intolleranti al trattamento di prima linea non saranno inclusi in questo studio). Soggetti per i quali la migliore risposta ad almeno quattro cicli di trattamento di prima linea è DS, con una durata SD inferiore a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento. Soggetti per i quali la migliore risposta all'ultimo ciclo di trattamento di seconda linea o trattamenti superiori è PD o la migliore risposta ad almeno due cicli di trattamento di seconda linea o trattamenti superiori è SD, con una durata di DS inferiore a 6 mesi.

B-NHL recidivato：La malattia recidiva confermata dall'istopatologia nei soggetti che hanno raggiunto la remissione completa dopo il trattamento sistematico standard e il trattamento di seconda linea. Oppure la recidiva della malattia confermata dall'istopatologia entro 1 anno dal trapianto di cellule staminali emopoietiche (non limitata al precedente regime terapeutico) ；

I soggetti con TFL devono ricevere la chemioterapia prima della trasformazione e soddisfare la suddetta definizione di recidiva o refrattarietà dopo la trasformazione.

Secondo i criteri di risposta di Lugano 2014, dovrebbe esserci almeno un focolaio tumorale valutabile: il diametro più lungo del focolaio intranodale > 1,5 cm, il diametro più lungo del focolaio extranodale > 1,0 cm； Espressione positiva di CD19 nel tessuto tumorale； Soggetti che non hanno alcun effetto o recidiva dopo il trattamento CAR-T a bersaglio singolo possono essere inclusi nel gruppo.

Le terapie antitumorali approvate, come la chemioterapia sistemica, la radioterapia sistemica e l'immunoterapia, sono state completate per almeno 2 settimane prima della precondizione.

ECOG≤1； Aspettativa di vita ≥ 3 mesi； Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1×10^9/L； Conta piastrinica ≥ 50×10^9/L； Conta assoluta dei linfociti ≥ 1×10^8/L ；

Adeguata riserva di funzione dell'organo:

GPT, GST ≤ 5× UNL（limite normale superiore）；

Bilirubina totale sierica ≤3× UNL； La frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) ≥ 50% è stata diagnosticata mediante ecocardiografia e non vi era alcun versamento pericardico clinicamente significativo e anomalie dell'ECG； Saturazione di base dell'ossigeno in ambienti con aria naturale interna > 92%； Per le donne soggetti in età fertile, risultati negativi al test di gravidanza sulle urine prima dello screening e della somministrazione, e i soggetti accettano di adottare misure contraccettive efficaci almeno un anno dopo l'infusione; I soggetti maschi con fertilità del partner devono accettare di utilizzare efficaci metodi contraccettivi di barriera almeno un anno dopo l'infusione ed evitare la donazione di sperma; Firma volontaria del consenso informato;

Criteri di esclusione:

Uno qualsiasi dei seguenti punti sarà considerato come nessuna voce in questo studio:

Altri tumori eccetto il cancro della pelle non melanoma curato, il cancro cervicale in situ, il cancro superficiale della vescica, il cancro del dotto mammario in situ o altri tumori maligni con remissione completa superiore a 5 anni) ；

Gravi disturbi mentali;

Una storia di malattie genetiche come l'anemia di Fanconi, la sindrome di Shudder-Dale, la sindrome di Costman o qualsiasi altra sindrome nota di insufficienza del midollo osseo;

Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche;

Malattie cardiache con insufficienza cardiaca di grado III-IV [classificazione NYHA], infarto del miocardio, angioplastica o impianto di stent, angina instabile o altre malattie cardiache con sintomi clinici prominenti entro un anno prima del ricovero;

I soggetti con qualsiasi catetere a permanenza o tubo di drenaggio (come tubo per nefrostomia percutanea, tubo di drenaggio biliare o catetere pleura/peritoneo/pericardio) devono essere esclusi. (È consentito uno speciale catetere venoso centrale)；

Soggetti con una storia di linfoma del sistema nervoso centrale, cellule maligne del liquido cerebrospinale o metastasi cerebrali;

Soggetti con una storia di malattia del SNC, come epilessia, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolge il SNC;

Tutti i seguenti risultati ELISA virologici sono positivi: anticorpo HIV, anticorpo HCV, TPPA, HBsAg；

Infezione attiva che richiede un trattamento sistematico entro 2 settimane prima della singola raccolta;

Soggetti con reazioni allergiche gravi note alla ciclofosfamide o alla fludarabina o con diagnosi di allergia;

Storia di malattie autoimmuni (ad es. Morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) che causano danni agli organi terminali o richiedono farmaci immunosoppressivi sistemici o farmaci modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni;

Presenza di fibrosi polmonare;

I soggetti che hanno ricevuto un altro trattamento della sperimentazione clinica entro 4 settimane prima della partecipazione a questa sperimentazione devono essere esclusi. Oppure la data della firma del consenso informato è entro 5 emivite dall'ultima domanda di un'altra sperimentazione clinica (qualunque sia più lunga)；

Soggetti con scarsa compliance dovuta a fattori fisiologici, familiari, sociali, geografici e di altro tipo, o coloro che non sono in grado di collaborare con il piano di studio o il follow-up; di prednisone o dose equivalente di altri corticosteroidi) o altri farmaci immunosoppressori entro 6 mesi dopo questo trattamento di ricerca clinica;

La donna che allatta è riluttante a smettere di allattare;

Qualsiasi altra condizione ritenuta inadatta dall'investigatore.