Терапия NK-клетками анти-CD19 CAR при R/R неходжкинской лимфоме.

Субъекты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование: 1) Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет (включая критические значения)； 2) Субъекты, гистологически подтвержденные как диффузная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), трансформированная фолликулярная лимфома (TFL), первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (PMBCL) и мантийно-клеточная лимфома (MCL):

1. Рефрактерная В-НХЛ: Субъекты, у которых наилучшей реакцией на стандартное лечение первой линии является БП (лица с непереносимостью лечения первой линии не будут включены в это исследование). Субъекты, у которых наилучший ответ на по крайней мере четыре курса лечения первой линии - SD, с продолжительностью SD менее 6 месяцев после последнего лечения. Субъекты, у которых наилучший ответ на последний курс лечения второй линии или вышеперечисленных видов лечения представляет собой ПД или наилучший ответ по крайней мере на два курса лечения второй линии или вышеперечисленного лечения представляет собой SD, с продолжительностью SD менее 6 месяцев.
2. Рецидив В-НХЛ: рецидивы заболевания, подтвержденные гистопатологией, у субъектов, достигших полной ремиссии после стандартного систематического лечения и лечения второй линии. Или рецидив заболевания, подтвержденный гистопатологией, в течение 1 года после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (не ограничиваясь предыдущим терапевтическим режимом) клеточная лимфома (DLBCL), трансформированная фолликулярная лимфома (TFL), первичная медиастинальная B-клеточная лимфома (PMBCL) и мантийно-клеточная лимфома (MCL):

Рефрактерная В-НХЛ: Субъекты, у которых наилучшей реакцией на стандартное лечение первой линии является БП (лица с непереносимостью лечения первой линии не будут включены в это исследование). Субъекты, у которых наилучший ответ на по крайней мере четыре курса лечения первой линии - SD, с продолжительностью SD менее 6 месяцев после последнего лечения. Субъекты, у которых наилучший ответ на последний курс лечения второй линии или вышеперечисленных видов лечения представляет собой ПД или наилучший ответ по крайней мере на два курса лечения второй линии или вышеперечисленного лечения представляет собой SD, с продолжительностью SD менее 6 месяцев.

Рецидив В-НХЛ: рецидивы заболевания, подтвержденные гистопатологией, у субъектов, достигших полной ремиссии после стандартного систематического лечения и лечения второй линии. Или рецидивы заболевания, подтвержденные гистопатологией, в течение 1 года после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (не ограничиваясь предыдущей терапевтической схемой);

Субъекты с TFL должны пройти химиотерапию до трансформации и соответствовать приведенному выше определению рецидива или рефрактерности после трансформации.

В соответствии с критериями ответа Лугано 2014 г. должен быть по крайней мере один поддающийся оценке очаг опухоли: самый длинный диаметр внутриузлового очага > 1,5 см, самый длинный диаметр экстранодального очага > 1,0 см； Положительная экспрессия CD19 в опухолевой ткани； Субъекты, у которых нет эффекта или рецидив после одноцелевого лечения CAR-T также могут быть включены в группу.

Утвержденная противоопухолевая терапия, такая как системная химиотерапия, системная лучевая терапия и иммунотерапия, была завершена как минимум за 2 недели до предварительного состояния.

ECOG≤1； ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев； абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1×10^9/л; количество тромбоцитов ≥ 50×10^9/л; абсолютное количество лимфоцитов ≥ 1×10^8/л;

Адекватный резерв функции органа:

GPT, GST ≤ 5× UNL (верхний предел нормы)；

Общий билирубин в сыворотке ≤3× UNL； Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% была диагностирована с помощью эхокардиографии, клинически значимого перикардиального выпота и отклонений на ЭКГ не было； Основная сатурация кислорода в естественной воздушной среде в помещении > 92%； Для женщин субъекты детородного возраста, результаты теста мочи на беременность отрицательны до скрининга и введения, и субъекты соглашаются принимать эффективные меры контрацепции по крайней мере через год после инфузии; Субъекты мужского пола с фертильностью партнеров должны дать согласие на использование эффективных методов барьерной контрацепции по крайней мере через год после инфузии и избегать донорства спермы； Добровольное подписание информированного согласия;

Критерий исключения:

Любой из следующих пунктов не считается входом в это исследование:

Другие опухоли, за исключением излеченного немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, поверхностного рака мочевого пузыря, рака молочной железы in situ или других злокачественных опухолей с полной ремиссией более 5 лет);

Тяжелые психические расстройства;

Наличие в анамнезе генетических заболеваний, таких как анемия Фанкони, синдром Шаддера-Дейла, синдром Костмана или любой другой известный синдром недостаточности костного мозга;

История аллогенной трансплантации стволовых клеток;

Болезнь сердца с сердечной недостаточностью III-IV степени [классификация NYHA], инфаркт миокарда, ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия или другие заболевания сердца с выраженными клиническими симптомами в течение одного года до поступления;

Субъекты с любым постоянным катетером или дренажной трубкой (такой как чрескожная нефростомическая трубка, желчная дренажная трубка или катетер плевры/брюшины/перикарда) должны быть исключены. (Допускается специальный центральный венозный катетер)；

Субъекты с лимфомой ЦНС, злокачественными клетками спинномозговой жидкости или метастазами в головной мозг в анамнезе;

Субъекты с историей заболевания ЦНС, такого как эпилепсия, церебральная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание, затрагивающее ЦНС;

Любой из следующих вирусологических результатов ELISA является положительным: антитела к ВИЧ, антитела к ВГС, TPPA, HBsAg；

Активная инфекция, требующая систематического лечения в течение 2 недель до однократного сбора;

Субъекты с известными тяжелыми аллергическими реакциями на циклофосфамид или флударабин или с диагнозом аллергии;

Аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка), вызывающие поражение органов-мишеней или требующие применения системных иммунодепрессантов или препаратов, модифицирующих системное заболевание, в течение последних 2 лет;

Наличие легочного фиброза;

Субъекты, которые получали другое лечение в рамках клинического исследования в течение 4 недель до участия в этом исследовании, должны быть исключены. Или дата подписания информированного согласия находится в пределах 5 периодов полураспада от последнего применения другого клинического испытания (в зависимости от того, что дольше)；

Субъекты с плохой комплаентностью из-за физиологических, семейных, социальных, географических и других факторов или те, кто не может сотрудничать с планом исследования или последующим наблюдением; преднизолона или эквивалентной дозы других кортикостероидов) или других иммунодепрессантов в течение 6 месяцев после этого клинического исследования;

Кормящая женщина, которая не хочет прекращать грудное вскармливание;

Любое другое состояние, которое следователь считает неприемлемым.