Évaluation de la non-infériorité de Trimbow chez les patients gravement malades admis en soins intensifs par rapport à la norme de soins (TRIMICU)

Aux soins intensifs, la norme de soins est toujours axée sur l'utilisation de thérapies en aérosol. Ces thérapies sont chronophages et largement utilisées à moins de l'absence de supériorité avérée par rapport aux Inhalateurs Doseurs Pressurisés (pMDI) qui sont tout aussi efficaces et plus simples d'utilisation. De plus, les thérapies en aérosol sont associées à un risque accru de dépôt oropharyngé et ne sont pas toujours administrées efficacement.

L'utilisation de nouvelles techniques de ventilation comme l'oxygénothérapie par canule à haut débit est également difficile dans le contexte particulier des thérapies inhalées. De nos jours, aucune donnée n'est disponible pour confirmer le dépôt approprié des thérapies inhalées. Il est donc nécessaire d'avoir à faire avancer l'évaluation des pMDI dans le contexte particulier de la ventilation non invasive (par exemple avec l'oxygénothérapie nasale à haut débit).

L'utilisation de la trithérapie étant désormais la norme de soins chez les patients BPCO présentant une exacerbation sévère, l'objectif est de proposer l'introduction de Trimbow le plus tôt possible après le début d'une exacerbation sévère, même chez les patients gravement malades.

3 Objectifs de l'étude

3.1 Objectif principal

Évaluer la non infériorité du Trimbow associé au standard de soins par rapport au standard de soins seul.

3.2 Objectifs secondaires

Évaluer les autres résultats du séjour aux soins intensifs et les résultats à long terme des patients.

4 Type d'étude

Un essai randomisé prospectif en ouvert

Phase A : Étude ouverte, prospective en milieu hospitalier. Changement de phase IV à la sortie de l'hôpital (traitement remboursé en Belgique, utilisation de Trimbow comme recommandé)

Phase B : Trimbow prescrit tel qu'accepté en Belgique selon les critères de remboursement : étude observationnelle (12 mois), hors hôpital. Une visite à l'hôpital tous les 3 mois (comme d'habitude) avec évaluation classique lors de la visite (clinique, fonctionnelle, symptomatique, échelles, exacerbation) 5 Population de l'étude

La population d'étude sera constituée d'une cohorte de patients admis dans notre hôpital (CHU DE LIEGE) pour exacerbation aiguë de BPCO. La BPCO doit être diagnostiquée sur la base des recommandations internationales (recommandations GOLD). Le patient doit souffrir d'une exacerbation aiguë sévère nécessitant un séjour aux soins intensifs d'au moins 24 heures.

Les patients seront séparés en 2 groupes randomisés (Trimbow + SOC versus SOC) 1:1.

Un total de 200 patients seront randomisés dans cette étude selon les critères d'inclusion et d'exclusion.

L'étude se déroulera en 2 phases :

• Phase A : Hospitalisation (interventionnelle)
• Phase B : Étude de suivi après la sortie (observation)

Thérapie expérimentale Solution pour inhalation sous pression TRIMBOW® : dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol/glycopyrronium 87/5/9 µg par inhalation

Thérapie de référence DUOVENT® : Fénotérol 50 microg/ipratropium 20 microg (400/160 par jour à 800/320 par jour) Plus FLIXOTIDE® : propionate de fluticasone (250-100 microg/jour)

Administration Consentement éclairé : notre étude s'inscrit dans le cadre de la loi régissant les études cliniques et nécessite la signature d'un consentement éclairé qui sera dûment signé en présence d'un investigateur et après que le patient ou son représentant légal aura pu demander l'ensemble de ses questions.

Aspects pratiques Lors de son admission dans notre hôpital, le patient ou son représentant légal sera invité à participer à l'étude TRMICU. Toutes les explications seront données par le data manager en charge de l'étude. Après une période de réflexion, un enquêteur local reviendra sur les différents aspects de l'étude avec les différents intervenants et supervisera personnellement la signature du consentement éclairé.

Après signature, le patient sera randomisé pour trimbow + SOC versus SOC seul. Les patients seront randomisés en groupes de 20 patients 10/10 par le directeur de l'étude ou l'infirmière de données. Aucun d'entre eux n'aura de contact thérapeutique avec les patients.

Une fois entamé, le patient sera suivi quotidiennement par le data manager durant son hospitalisation (via étude du dossier informatisé) et une fois tous les 3 mois après sa sortie d'hospitalisation par contact téléphonique et une visite de suivi tous les 3 mois.

Étape A :

Critère principal composite A la sortie des soins intensifs : non infériorité de Trimbow + SOC versus SOC seul

• USI Durée du séjour
• Temps d'aération

A la sortie de l'hôpital

- Durée du séjour à l'hôpital

Phase B Explorer le taux de survie sans exacerbation à 1 an.

Variables de sécurité Trimbow est connu pour être efficace dans le cas spécifique de la BPCO sévère qui est par définition le cas de tous les patients BPCO admis en USI. Comme il s'agit de la norme de soins en soi pour les patients ambulatoires, il est théoriquement approprié de traiter les patients plus tôt avec cette thérapie spécifique conçue pour les patients atteints de MPOC. Trimbow est composé de bronchodilatateurs et de corticostéroïdes inhalés déjà utilisés dans l'initiation spécifique aux soins intensifs. Aucun problème de sécurité n'est attendu pour cette étude spécifique.

Variables de sécurité

• Pneumonie
• Temps de ventilation mécanique
• Besoin de ventilation mécanique invasive
• Pneumonie acquise par ventilateur (PAV)
• Tachyarythmie
• Infarctus du myocarde

Analyse statistique Deux critères principaux ont été pris en compte pour la détermination de la taille de l'échantillon : (1) la durée d'hospitalisation (jours) pendant la phase I, et (2) le taux de survie (%) sans exacerbation à 1 an pendant la phase II. Il a été constaté qu'un total de 200 patients (dont 15% de taux d'abandon) randomisés en deux groupes de 100 sujets serait nécessaire pour montrer la non-infériorité du traitement "SOC+Trimbow" par rapport au traitement "SOC seul" avec une puissance de 80 % et un niveau de signification global de 5 % pour les deux résultats, en utilisant deux tests t unilatéral non appariés à α = 0,025. Dans le calcul de puissance, une marge de non-infériorité de 2 jours a été retenue pour la durée d'hospitalisation et de 5 % pour la survie sans exacerbation à 1 an.

Méthodes statistiques Des statistiques descriptives seront effectuées pour chaque variable continue mesurée et comprendront la moyenne, la médiane, l'écart type, le minimum, le maximum et le nombre d'observations disponibles. Les distributions de fréquence seront utilisées pour les variables ordinales et nominales et incluront les nombres et les pourcentages de chacun des scores ou catégories, ainsi que le nombre d'observations manquantes.

Toutes les variables seront comparées entre le groupe témoin (SOC seul) et le groupe test (SOC + Trimbow) avec le test statistique pratique. Les critères de jugement principaux, à savoir la survie sans exacerbation à 1 an et la durée d'hospitalisation, seront comparés à un test de non-infériorité.

Les statistiques seront faites sur le maximum de données disponibles. Les résultats seront considérés comme significatifs au seuil de 5 % (p

Anonymisation et sécurité des données Chaque sujet de l'étude se verra attribuer un numéro de sujet unique et conservera ce numéro tout au long de l'étude. Les enquêteurs médicaux conserveront une liste reliant le numéro du sujet aux noms des sujets. Il suivra toutes les lois applicables en matière de confidentialité afin de protéger la vie privée et la confidentialité d'un sujet.