Valutazione di non inferiorità di Trimbow in pazienti critici ricoverati in terapia intensiva rispetto allo standard di cura (TRIMICU)

In terapia intensiva lo standard di cura è ancora incentrato sull'uso di terapie aerosolizzate. Queste terapie richiedono molto tempo e sono ampiamente utilizzate, a meno che non manchi una comprovata superiorità rispetto agli inalatori predosati pressurizzati (pMDI) che sono altrettanto efficaci e più facili da usare. Inoltre, le terapie aerosolizzate sono associate ad un aumentato rischio di deposizione orofaringea e non sempre erogate in modo efficiente.

Anche l'uso di nuove tecniche di ventilazione come l'ossigenoterapia con cannule ad alto flusso rappresenta una sfida nel particolare contesto delle terapie inalatorie. Ad oggi non sono disponibili dati che confermino l'appropriata deposizione delle terapie inalatorie. Pertanto, è necessario portare avanti la valutazione dei pMDI nel particolare contesto della ventilazione non invasiva (ad esempio con ossigenoterapia nasale ad alto flusso).

Poiché l'uso della tripla terapia è ora lo standard di cura nei pazienti con BPCO che presentano una grave riacutizzazione, l'obiettivo è proporre l'introduzione di Trimbow il prima possibile dopo l'insorgenza di una grave riacutizzazione, anche nei pazienti critici.

3 Obiettivi dello studio

3.1 Obiettivo principale

Valutare la non inferiorità di Trimbow associata allo standard di cura rispetto al solo standard di cura.

3.2 Obiettivi secondari

Valutare gli altri esiti della degenza in terapia intensiva e gli esiti a lungo termine dei pazienti.

4 Tipo di studio

Uno studio prospettico randomizzato in aperto

Fase A: Open label, studio prospettico in ospedale. Passaggio alla fase IV alla dimissione dall'ospedale (trattamento rimborsato in Belgio, uso di Trimbow come raccomandato)

Fase B: Trimbow prescritto come accettato in Belgio seguendo i criteri di rimborso: studio osservazionale (12 mesi), fuori dall'ospedale. Una visita in ospedale ogni 3 mesi (come di consueto) con valutazione classica durante la visita (clinica, funzionale, sintomatica, scale, riacutizzazione) 5 Popolazione in studio

La popolazione in studio sarà composta da una coorte di pazienti ricoverati nel nostro ospedale (CHU DE LIEGE) per esacerbazione acuta di BPCO. La BPCO deve essere diagnosticata sulla base delle raccomandazioni internazionali (raccomandazioni GOLD). Il paziente deve soffrire di una riacutizzazione grave che richiede una degenza in terapia intensiva di almeno 24 ore.

I pazienti saranno separati in 2 gruppi randomizzati (Trimbow + SOC contro SOC) 1:1.

Un totale di 200 pazienti saranno randomizzati in questo studio seguendo i criteri di inclusione ed esclusione.

Lo studio si svolgerà in 2 fasi:

• Fase A: Ricovero (interventistico)
• Fase B: studio di follow-up dopo la dimissione (osservazionale)

Terapia sperimentale TRIMBOW® soluzione pressurizzata per inalazione: beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato/glicopirronio 87/5/9 µg per inalazione

Terapia di riferimento DUOVENT®: Fenoterol 50 microg/ipratropio 20 microg (da 400/160 al giorno a 800/320 al giorno) Più FLIXOTIDE®: fluticasone propionato (250-100 microg/giorno)

Somministrazione Consenso informato: il nostro studio rientra nel contesto della normativa che disciplina gli studi clinici e richiede la firma di un consenso informato che verrà debitamente sottoscritto alla presenza di uno sperimentatore e dopo che il paziente o il suo rappresentante legale avrà potuto richiedere il set delle sue domande.

Aspetti pratici Al momento del ricovero nel nostro ospedale, al paziente o al suo legale rappresentante verrà chiesto di partecipare allo studio TRIMICU. Tutte le spiegazioni saranno fornite dal data manager responsabile dello studio. Dopo un periodo di riflessione, un ricercatore locale riconsidererà i diversi aspetti dello studio con le varie parti interessate e supervisionerà personalmente la firma del consenso informato.

Dopo la firma, il paziente verrà randomizzato a trimbow + SOC rispetto al solo SOC. I pazienti saranno randomizzati in gruppi di 20 pazienti 10/10 dal direttore dello studio o dall'infermiere di dati. Nessuno di loro avrà alcun contatto terapeutico con i pazienti.

Una volta avviato, il paziente sarà seguito giornalmente dal responsabile dati durante il ricovero (tramite studio della cartella informatizzata) e una volta ogni 3 mesi dopo la dimissione dal ricovero mediante contatto telefonico e visita di controllo ogni 3 mesi.

Fase A:

Endpoint primario composito Alla dimissione dall'ICU: non inferiorità di Trimbow + SOC rispetto al solo SOC

• Durata della degenza in terapia intensiva
• Tempo di ventilazione

Alla dimissione dall'ospedale

- In ospedale durata del soggiorno

Fase B Esplora il tasso di sopravvivenza senza riacutizzazioni a 1 anno.

Variabili di sicurezza Trimbow è noto per essere efficace nel caso specifico di BPCO grave, che è per definizione il caso di tutti i pazienti con BPCO ricoverati in terapia intensiva. Poiché è lo standard di cura di per sé per i pazienti ambulatoriali, trattare i pazienti in anticipo con questa terapia specifica progettata per i pazienti con BPCO è teoricamente appropriato. Trimbow è un composto di broncodilatatori e corticosteroidi inalatori già utilizzati nell'esordio specifico in terapia intensiva. Non sono previsti problemi di sicurezza per questo studio specifico.

Variabili di sicurezza

• Polmonite
• Tempo di ventilazione meccanica
• Necessità di ventilazione meccanica invasiva
• Polmonite acquisita da ventilatore (VAP)
• Tachiaritmia
• Infarto miocardico

Analisi statistica Per la determinazione della dimensione del campione sono stati considerati due endpoint primari: (1) la durata della degenza ospedaliera (giorni) durante la Fase I e (2) il tasso di sopravvivenza (%) senza riacutizzazioni a 1 anno durante la Fase II. È stato rilevato che sarebbe necessario un totale di 200 pazienti (incluso un tasso di abbandono del 15%) randomizzati in due gruppi di 100 soggetti per dimostrare la non inferiorità del trattamento "SOC+Trimbow" rispetto al trattamento "SOC da solo" con una potenza dell'80% e un livello di significatività complessivo del 5% per i due esiti, utilizzando due test t unilaterali non accoppiati a α=0,025. Nel calcolo della potenza è stato ipotizzato un margine di non inferiorità di 2 giorni per la durata della degenza ospedaliera e del 5% per la sopravvivenza senza riacutizzazioni a 1 anno.

Metodi statistici Saranno eseguite statistiche descrittive per ogni variabile continua misurata e includeranno media, mediana, deviazione standard, minimo, massimo e numero di osservazioni disponibili. Le distribuzioni di frequenza saranno utilizzate per le variabili ordinali e nominali e includeranno i numeri e le percentuali di ciascuno dei punteggi o delle categorie e il numero di osservazioni mancanti.

Tutte le variabili saranno confrontate tra il gruppo di controllo (solo SOC) e il gruppo test (SOC + Trimbow) con il comodo test statistico. Gli esiti primari, ovvero la sopravvivenza senza riacutizzazioni a 1 anno e la durata della degenza ospedaliera, saranno confrontati con un test di non inferiorità.

Le statistiche saranno fatte sui dati massimi disponibili. I risultati saranno considerati significativi al livello del 5% (p

Anonimizzazione e sicurezza dei dati A ciascun soggetto nello studio verrà assegnato un numero di soggetto univoco e manterrà tale numero per tutto lo studio. Gli investigatori medici terranno un elenco che collega il numero del soggetto ai nomi del soggetto. Seguirà tutte le leggi sulla privacy applicabili al fine di proteggere la privacy e la riservatezza di un soggetto.